【正文】 臨床上對常見的多烯類抗真菌抗生素為 兩性霉素 B（ Amphotericin B。多烯類抗真菌抗生素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有 60 多種，其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán) 含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團。 抗真菌抗生素分為多烯類和非多烯類，非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥物主要為灰黃霉素 （ Griseofulvin） 和 西卡寧（ Siccanin） 。 6． 在 C8 上引進不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。 4． 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。 2． 這些基團在一個平面上，并且對與 DDRP 結(jié)合有著十分重要的作用。這種結(jié)合導(dǎo)致了對 RNA 以合成的抑制。 DDRP 是一個含有兩個鋅原子的酶。 DDRP 的抑制導(dǎo)致在 RNA 起始鏈的阻斷。 Rifampin 是抑制細菌 DNA 依賴 RNA 聚合酶（ DDRP），并且 對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性。 Rifampin 分子中含 1， 4萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。 Ethambutol 的氫氧化鈉溶液與硫酸酮試液生成深藍色的絡(luò)合物。右旋體的活性是內(nèi)消旋體 12 倍，是左旋體 200~500 倍，藥用為右旋體。 對氨基水楊酸鈉（ Sodium Aminosalicylate）為一種常見的抗結(jié)核藥物，為依據(jù)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌呼吸這一事實，從代謝拮抗原理于 1946 年找到了抗結(jié)核藥物，它的作用機理為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖。在人體內(nèi)這種乙?；饔檬艿揭阴；缚刂?，它的活性是受其基因控制，以遺傳正染色體形式產(chǎn)生，具有高濃度此酶的個體乙?；杆伲哂械蜐舛却嗣傅膫€體乙?；俣葎t較慢，這種乙?；俣鹊牟町?，決定了對乙?；俣容^快 的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量。 Isoniazid 在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，它的大部分代謝物為失活物質(zhì)。與硝酸銀作用，也被氧化為異 煙酸，析出金屬銀。 Isoniazid 分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。本品受光、重金屬、溫度、 pH 等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。 Isoniazid 可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合， 如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在 時，生成兩分子螯合物。抗結(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類的 鏈霉素（ Streptomycin） 、 卡 那霉素（ Kanamycin） 、 利福霉素（ Rifamycins） 、 環(huán)絲氨酸（ Cycloserin） 、 紫霉素（ Viomycin） 、 卷曲（卷須）霉素（ Capreomycin） 等。 第四節(jié) 抗結(jié)核藥物 （ Tuberculostatics） 抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。但它尿中積累使其達到治療尿道感染的濃度。 Nitrofurantoin 對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有抑制作用。 Nitrofurazolidon 因雖然對腸內(nèi)病源菌的有很強的抗菌活性，其中包括各種沙門氏菌、志賀氏菌、變形桿菌、腸桿菌、大腸桿菌和霍亂弧菌。 硝基呋喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶 A，干擾微生物的糖代謝，而 起抑菌作用。小檗堿在堿性溶液加熱或被氧化劑氧化均可使抗菌作用消失。因此，臨床主要用于由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌引起的 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 24 菌痢及胃腸炎。且生物利用度低。小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式（Ⅰ）、醇式（Ⅱ）和醛式（Ⅲ）。 7. 在 7 位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。其它基團活性均減少。 3. 2 位上引入取代基后活性減弱或消失 . 4. 3 位羧基和 4 位酮基為此類藥物與 DNA 回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分，將酮基被硫酮基或亞胺基取代及 3 位羧基被其它含有酸性基團替代時，活性均消失。 2. 8 位上的取代基可以為 H、 Cl、 NO NH F，其中以氟為最佳，若為甲 基、乙基、甲氧基和乙氧基時，其對活性貢獻的順序為甲基 H甲氧基 乙基 乙氧基。 N1 位若為脂環(huán)烴取代時，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。較為有代表性的藥物有 諾氟沙星（ Norfloxacin） 、 環(huán)丙沙星（ Ciprofloxacin） 、依諾沙星（ Enoxacin） 、 培氟沙星（ Pefloxacin） 、 氧氟沙星 (Ofloxacin)、 洛美沙星 (Lomefloxacin)、 氟洛沙星 (Fleroxacin)、 妥舒沙星 (Tosufloxacin)、 斯帕沙星 (Sparfloxacin) 、 左氟沙星 (Levofloxacin)、 妥美沙星 (Tomefloxacin)、 巴羅沙星 (Balofloxacin)。 第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的 6 位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。特別是 Pipemidic Acid 由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團，使得整個分子的堿性和水溶性增加，從而使其抗菌活性增加，這主要歸于哌嗪基團能與 DNA 促旋酶 B 亞基之間相互作用，從而增加此藥對 DNA 促旋酶的親合力。 第二代是以 西諾沙星（ Cinoxacin） 和 吡哌酸（ Pipemidic Acid）為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。 1962 年發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥── 萘啶酸（ Nalidixic acid）到今天已經(jīng)開發(fā)出數(shù)十種喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用可與優(yōu)良 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 23 的半合成頭孢菌素媲美 。 6. N1， N4均被取代時，若在體內(nèi) N4氨基可被釋放，仍有 N1取代物的活性。 4. 磺酰氨基 N1單取代物都使抗菌活性增強，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯 的增加，但 N1，N1雙取代物一般喪失活性。 2. 苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團時將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。 甲氧芐氨嘧啶 的 4位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。其作用機制為可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶 F 的形成，從而影響微生物 DNA、 RNA 及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制。 甲氧芐啶（ Trimethoprim） 是在研究 5取代芐基 2， 4二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥?？勾x物的設(shè)計多采用生物電子等排原理（ Bioisosterism）。人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)，因此微生物對磺胺類藥物都敏感。二氫葉酸經(jīng)二 氫葉酸還原酶作用還原為四氫葉酸，后者進一步合成輔酶 F。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細菌合成核酸提供葉酸輔酶。 目前臨床上使用頻率對高的磺胺藥物是 磺胺嘧啶 (Sulfadiazine)和 磺胺甲噁唑 （ Sulfamethoxazol），關(guān)于其作用機理為磺胺類藥物能 與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（ PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng) PABA 利用， PABA 是葉酸的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。尤其是作用機制的闡明，開辟從代謝拮抗尋找新藥的途徑，推動藥物化學(xué)的發(fā)展。 最后感謝 這四年來每位老師的悉心教導(dǎo)，以及我們 的家人與朋友，感謝他們給予了我無私的愛和大力支持。f. Combined effects of pyrene and UVlight on algae and bacteria in an arctic sediment[J] ,2021 [19] 孫若敏 , 崔瑞海 , 戴柏青 [J].分子科學(xué)學(xué)報， 2021,22(4) :12921 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 20 [20] Wang X J, Lu J, Xie Y, et al. A novel route to multiwalled carbon nanotubes and carbon nanorods at low temperature .J Phys Chem B, 2021, 106 (5) :933937 [21] 崔志勇 , 趙維璋 , 李仁利 [J]. 北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 , 1999,31(1):2731 [22] structure–(chromatographic)retention relationships[J] .Journal of Chromatography A, 2021, 1158 (12) :273305 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 21 致 謝 本論文 是在 崔瑞海老 師的悉心指導(dǎo)下完成的，首先在此表示衷心的感謝。 由 HyperChem 軟件對化合物的最低 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 18 空軌道的分析可知所有的化合物的最低空軌道都分布在嘧啶環(huán)上，說明嘧啶環(huán)的原子對最低空軌道貢獻較大，由此可知嘧啶環(huán)是接受電子的活性部位 （見圖 33）：以 化合物為例。 前線軌道與活性的關(guān)系 根據(jù)前線電子反應(yīng)性理論，化學(xué)反應(yīng)的部位及方向主要是反應(yīng)物的 HOMO（分子最高占有軌道）和 LUMO（分子最低空軌道）相互重疊達到最大的區(qū)域，而對于受體，相對重要的是 LUMO 密度， 由定量構(gòu)效關(guān)系的表達式可知最低空軌道能級越低化合物活性越強。 結(jié)果與討論 苯環(huán)上的總的凈電荷與活性的關(guān)系 從定量構(gòu)效關(guān)系的表達式中可以發(fā)現(xiàn)描述分子整體性質(zhì)的苯環(huán)總的凈電荷越高，活性越強。 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 17 6 868 lgIc50(calcd) lg I c50(ob sd ) 圖 32 方程（ 32）的計算值對實驗值作圖 線性方程的相關(guān)性分析 從定量構(gòu)效關(guān)系的表達式中可以發(fā)現(xiàn) 2， 4二氨基嘧啶類化合物的活性與苯環(huán)上的總的凈電荷密切相關(guān)。為了更進一步的研究方程（ 32）的數(shù)據(jù)擬合情況，本文將方程（ 32）的誤差分析列于表 31。 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 16 1 .1 1 .0 0 .9 0 .8 0 .7 0 .6 0 .5 0 .4 0 .368 lgIc50(calcd)Q 圖 31 方程（ 31）的計算值對自變量總電荷量作圖 如表 31 我們考察方程（ 31）的計算殘差（ Δ）， ， 23， 24， 33， 40， 42 的殘差高于標(biāo)準(zhǔn)偏差，而 No. 25 的殘差低于標(biāo)準(zhǔn)偏差，將其均作為奇異點舍去。8 39。6 39。 439。239。 化合物的結(jié)構(gòu)、活性 [21]及優(yōu)選后的量化參數(shù)列于表 31。7C、39。5C 、 39。3C 、 39。1C 、 39。然后繼續(xù)用分子力學(xué)的 PM3 方法對化合物的電子結(jié)構(gòu)進行了計算分析。 而本章 在前期工作 [19]基礎(chǔ)上 主要采用量子化學(xué)方法研究甲氧芐氨嘧啶（ TMP）中的 苯環(huán) 采 用不同的取代基進行修飾的一類衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系。 甲氧芐氨嘧啶（ TMP）就屬于嘧啶類的化合物。 R 成為復(fù)相關(guān)系數(shù)或相關(guān)性系數(shù)。容易看出， 0 12??R ；當(dāng) R2=1 時， yi 與 iy? 完全擬合。 ④ 對預(yù)報精度作出估計。 ② 對線性關(guān)系、自變量的顯著性統(tǒng)計檢 驗。 設(shè)隨機變量 y 與 N 個自變量 x1， … ， xN 有線性關(guān)系，于是，作 y 的 N 元線性回歸模型， ???? ????? NN xxy ?110