培南原料藥生產(chǎn)gmp認證可行性研究報告(參考版)
2024-08-30 15:35本頁面
【正文】 勞動定員 4．人員來源及培訓(xùn) 第九章 項目實施進度 第十章 投資估算及資金來源 1．投資估算 2． 資金來源 企業(yè)自籌 申請基金 第十一章 經(jīng)濟效益評價 (一 )、成本計算 /1000g （二）、產(chǎn)品價格 （三）經(jīng)濟效益計算 （四）動態(tài)分析 第十二章 建議及結(jié)論 。 ４．消防： 生產(chǎn)車間內(nèi)配 二氧化碳滅火器６臺，共生產(chǎn)消防用。 ３．生產(chǎn)安全衛(wèi)生 3． 1．所有電器裝置按防爆要求設(shè)計安裝。 ２．２．廢液 ： 主要是成品合成及精制產(chǎn)生的含酒精水溶液，乙丙醇水溶液，收集裝桶銷售。防備措施為：減少庫存，盡可能真空抽料、使用結(jié)束立即密封保存。 土建工程 第七章 環(huán)境保護與安全生產(chǎn) １、 本項目要求： 本品為碳烯青霉系列高附加值產(chǎn)品，按１０萬級進行ＧＭＰ設(shè)計認證。 供電 按公司現(xiàn)有供電管網(wǎng)供電 。 1． 2．總圖布置方案 本項目生產(chǎn)裝置及輔助工程包括：比阿培南原料藥生產(chǎn)、供水、供電、供熱、供冷，成品庫、原輔包材庫。濾液減壓除去四氫呋喃 ,用二氯甲烷 (5ml3)洗滌 ,減壓除去有機溶 丙酮 (3∶ 1)洗脫 ,得化合物3(,72%),IR、 1HNMR 鑒定結(jié)構(gòu)。 2． 2． 美羅培南 (1) 在氫化瓶中 ,加入 5(,) 、四氫呋喃 (3ml) 和 的(N嗎啉代 )丙烷磺酸 (MOPS)緩沖液 (6ml),加入 10%PdC(),在室溫下氫化 7h。C減壓除去有機溶劑 ,得淡黃色水溶液 ,上大孔樹脂柱純化 ,以水丙酮 (2∶ 1)洗脫 ,干燥 ,得淡黃色粉末 5(,65%)。 三、 美羅培南 1． 工藝流程圖 2． 操作方法 2． 1． 1羥乙基 ]1甲基碳青霉 2烯 3羧酸鈉 (5) 在反應(yīng)瓶 中加入碳酸氫鈉 (,)、 5,5二甲基環(huán)己 1,3二酮(,)、水 (2ml),在氮氣下 ,于室溫加入四氫呋喃 (5ml)、亞磷酸三乙酯(,)、乙酸鈀 ( )(,),反應(yīng) 5min,加入 4(,)的四氫呋喃溶液 (1ml),加熱至 35～ 37176。所得固體用反相色譜純化 ,得白色粉狀固體法羅培南 ( ),ｍｐ 160～ 162℃ ,[α]20Ｄ +80176。Ｌ 1)。 測定法 精密稱取恒重樣品適量，加水溶解并定量稀釋制成每 1ml 含比阿培南 ,作為供試品溶液，取供試品溶液 10μl，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖和峰面積，另精密稱取對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算本品的含量，即得。（注：因本品在溶液中不穩(wěn)定，測定時應(yīng)隨時配制隨時測定。供試品溶液如顯 示甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃峰，分別量取各峰面積，按外標法以峰面積計算， 含甲醇不得過 ％；乙醇不得過 ％；異丙醇不得過%；乙腈不得過 ％，二氯甲烷不得過 ％；四氫呋喃不得過 %。m)色譜柱；柱溫 40℃ ；進樣口溫度： 180℃ ；檢測器為氫離子火焰檢測器（ FID），檢測器溫度 300℃ ，氫氣 45ml/min，空氣350ml/min，尾吹氣為氮氣 12ml/min；載氣為氮氣，流速 5ml/min。 甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃： 精密稱取甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃各適量，加水稀釋制成每 1ml 中分別約含甲醇40μg、乙醇 200μg、異丙醇 40μg、乙腈 、二氯甲烷 24μg和四氫呋喃 的溶液，作為對照品貯備液。（ ％） 細菌內(nèi)毒素： 取本品，依法檢查（中國藥典 2020 年版附錄 XI E），每 1mg比阿培南中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 。如顯色，與標準磷酸鹽溶液（精密稱取經(jīng) 105℃ 干燥至恒重的磷酸二氫鉀 ，置1000ml 量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻。 重金屬 取熾灼殘渣項下遺留殘渣， 依法檢查（中國藥典 2020 年版二部附錄 Ⅷ H 第二法），與 標準鉛溶液比較，不得更深。 干燥失重 取本品，在 60℃ 下用五氧化二磷減壓干燥至恒重，減失重量不得過 ％（中國藥典 2020 版二部 附錄 Ⅷ L）。取供試品溶液與對照品溶液各 5μl，分別注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)機器靈敏度，使對照溶液主成分的峰高為色譜圖滿量程的 20%～25%，記錄供試品溶液色譜圖至主成分保留時間的 5 倍。（注：因本品在溶液中不穩(wěn)定，測定時應(yīng)隨時配制隨時測定，并且測定時應(yīng)先測定供試品溶液，再測定對照品溶液） 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（ 150mm 5μ）；以 （用 1mol/L氫氧化鉀溶液調(diào) pH ）：乙腈＝ 100： 為流動相，檢測波長： 216nm；柱溫 25℃ ，流速：1ml/min，取比阿培南樣品適量用水制成約含比阿培南 ，進樣10μl，理論板數(shù)按比阿培南峰計 算應(yīng)不低于 2020。 溶液的澄清度與顏色 取本品 ，加水 10ml 使溶解，溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與 1 號濁度標準液（中國藥典 2020 年版二部附錄 IXB）比較，不得更濃；如顯色，與黃色 3 號標準比色液（ 中國藥典 2020 年版二部 附錄 IX A 第一法）比較，均不得更深。 （ 2）取本品適量，用水制成每 1ml 含 20μg 的溶液，照分光光度法（附錄IV A）測定，在 293nm 波長處有最大吸收。 。 比旋度 取本品，精密稱定，加水溶解并制成每 1ml 中含比阿培南(C12H14NNaO5S)5mg 的溶液，依法測定 (中國藥典 2020 年版二部 附錄 VI E)，比旋度為 30。 產(chǎn)品質(zhì)量標準 （注冊標準） 性狀 本品為白色、類 白色或淡黃色粉末或結(jié)晶性粉末。 2． 3．詳 細精制方法 比阿無菌工藝過程均在無菌操作間進行 取比阿培南 50g，溶于 2500ml 注射用水中，攪拌使溶解，加入 ，攪拌均勻，靜置 15 分鐘。 熔點 162~166℃ 文獻 163~168℃ 2． 2． 比阿培南的合成 將中間體 A（ ， 8mmol）溶于 磷酸緩沖液（ 140ml）中，加入鋅粉（ ，），在室溫下攪拌 1 小時后，反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液用 鹽酸調(diào) 后，濾液低溫濃縮得油狀物，油狀物上 SP207 大孔樹脂柱分離，用異丙醇：水 =5： 95 洗脫，收集目標產(chǎn)物洗脫液，冷凍（ 10℃ ）干燥得白色固體 ，收率 76%。 建設(shè)廠址 第四章 工藝技術(shù)條件 一、比阿培南 工藝流程 C5H8ClN3S Mw 中間體 A C29H27N2O10P Mw=594 MAP C22H24ClN5O6S Mw= 中間體 B 細操作步驟 2． 1．中間體（ B）的制備 將 MAP（ ， 10mmol）和中間體 A（ ， 13mmol）溶于乙腈（ 18ml），丙酮（ 18ml）和 DMF（ ）的混合液中 ,降溫至 0℃ 滴加 N,N二異丙基乙胺(,),在 0℃ 下繼續(xù)攪拌 2 小時 ,反應(yīng)液中析出大量淺黃色的固體 ,過濾 ,濾餅用少量二氯甲烷淋洗 ,真空干燥（＜ 50℃ ）得淺黃色固體 ,收率 %. 中間體檢測： TLC：乙酸乙酯：石油醚 =1： 1
公司管理相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1