【正文】 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ? 調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因 ? 確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生 ? 評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性 ? 對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄 ? 確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人 ? 確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 職責(zé) ? 質(zhì)量部門指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單 ? 現(xiàn)場審計(jì)可會(huì)同物料、生產(chǎn)、研發(fā)等相關(guān)部門進(jìn)行 ? 企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立作出質(zhì)量評估 ? 評估范圍 ? 所有生產(chǎn)用物料 ? 主要物料應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，主要物料的確定： ? 應(yīng)考慮藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) ? 物料用量 ? 物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素 ? 現(xiàn)場審計(jì)建議至少每兩年一次 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程 ? 明確供應(yīng)商的資質(zhì)和選擇的原則 ? 質(zhì)量評估方式 ? 評估標(biāo)準(zhǔn) ? 物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序 ? 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) ? 明確審計(jì)內(nèi)容、周期 ? 審計(jì)人員的組成及資質(zhì) ? 形成現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告 ? 需采用樣品小批量試生產(chǎn) ? 應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量 ? 生產(chǎn)工藝 ? 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 穩(wěn)定性考察方案 ? 小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告 ? 穩(wěn)定性考察報(bào)告 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 日常評估內(nèi)容 ? 供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告 ? 企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告 ? 改變物料供應(yīng)商 ? 應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估 ? 改變主要物料供應(yīng)商 ? 需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察 ? 需要進(jìn)行注冊補(bǔ)充申請 ? 定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) ? 回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果 ? 質(zhì)量投訴和不合格處理記錄 ? 如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)內(nèi)容 ? 現(xiàn)場核對供應(yīng)商資質(zhì) ? 現(xiàn)場核對產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)文件 ? 考核質(zhì)量體系建立情況 ? 機(jī)構(gòu)和人員 ? 提供質(zhì)量保證體系圖 ? 質(zhì)量管理部門是否獨(dú)立于其他的部門 ? 質(zhì)量管理部門是否配備足夠的人員負(fù)責(zé)相應(yīng)的工作 ? 關(guān)鍵人員的情況以及質(zhì)量受權(quán)人姓名，如有變更是否及時(shí)告知？ ? 技術(shù)人員和質(zhì)量管理人員比例 ? 接觸產(chǎn)品人員是否具有健康檔案 ? 是否制訂企業(yè)年度培訓(xùn)計(jì)劃，是否落實(shí)培訓(xùn)計(jì)劃？ ? 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 廠房和設(shè)施、設(shè)備、 生產(chǎn)環(huán)境 ? 廠房所處的環(huán)境是否易造成對物料或產(chǎn)品的污染？ ? 廠區(qū)是否整潔？ ? 廠房布局是否合理？是否能防止交叉污染？ ? 廠房及倉庫是否采取必要的防蟲鼠措施？ ? 廠房的潔凈級別是否符合制劑生產(chǎn)要求？ ? 無菌原料藥生產(chǎn)的無菌保證是否有效？ ? 提供關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及檢驗(yàn)儀器一覽表 ? 是否為專用車間，如不是，列出其它產(chǎn)品名錄？ ? 企業(yè)的生產(chǎn)能力是否滿足供貨需求？ ? 是否對廠房設(shè)施、設(shè)備按規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)？ ? 是否進(jìn)行了空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水用水系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證 ? 倉儲(chǔ)條件是否符合物料儲(chǔ)存要求 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 物料管理 ? 提供關(guān)鍵物料的清單 ? 是否對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行了審查？ ? 關(guān)鍵物料來源是否固定，如有變更，是否及時(shí)告知？ ? 所有起始物料是否有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)？抽查關(guān)鍵物料檢驗(yàn)報(bào)告書 ? 物料的驗(yàn)收、取樣、檢驗(yàn)及放行是否符合規(guī)定？ ? 包裝、倉貯條件，物料的管理是否有效控制？ ? 生產(chǎn)管理 ? 提供生產(chǎn)工藝流程圖 ? 批的劃分原則，批號的管理是否有可追溯性？ ? 批的劃分是否符合規(guī)定？ 批量為 ___________ ? 混批的控制是否符合要求？ ? 生產(chǎn)量和供貨量是否匹配 ? 是否建立書面的清場、清潔及消毒 SOP，執(zhí)行是否有記錄？ 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 生產(chǎn)管理 ? 是否有相應(yīng)的 SOP控制不合格品？抽查落實(shí)情況 ? 溶劑或母液的回收是否建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？ ? 生產(chǎn)量和供貨量是否匹配 ? 是否建立書面的清場、清潔及消毒 SOP，執(zhí)行是否有記錄？ ? 是否有相應(yīng)的 SOP控制不合格品？抽查落實(shí)情況 ? 溶劑或母液的回收是否建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？ ? 溶媒的套用是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？ ? 回收和套用是否有相應(yīng)的記錄？ ? 是否有偏差控制 SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？ ? 是否建立返工、再加工 SOP, 并嚴(yán)格執(zhí)行？ ? 貼簽和包裝的管理是否符合要求？ ? 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 質(zhì)量管理 ? 查看質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為審計(jì)報(bào)告附件 ? 成品是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施全項(xiàng)檢驗(yàn)？ ? 檢驗(yàn)室管理是否符合要求，人員是否足夠？ ? 檢驗(yàn)?zāi)芰荚u，抽查檢驗(yàn)報(bào)告及原始記錄 ? 是否保存用戶反饋、投訴記錄及處理情況？ ? 是否建立 OOS控制的 SOP？抽查落實(shí)情況 ? 是否有委托檢驗(yàn)，如有，是否得到有效控制？ ? 是否對雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑等）進(jìn)行了有效控制 ? 是否建立退貨產(chǎn)品處理的 SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？ ? 是否建立不合格產(chǎn)品處理的 SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？ ? 成品放行是否得到有效控制？ 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn) ? 質(zhì)量管理 ? 是否定期自檢？自檢的頻率為 _______ ? 留樣及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是否符合規(guī)定？ ? 外包材生產(chǎn)企業(yè)的審計(jì)是否有印刷模版的控制及清場的管理？ ? 內(nèi)包材企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衽c其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相匹配？ ? 是否實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理？對偏差、變更等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)？ ? 是否實(shí)施糾正與預(yù)防措施？ ? 產(chǎn)品運(yùn)輸 ? 產(chǎn)品運(yùn)輸中其包裝及貯存條件是否適當(dāng)？ ? 產(chǎn)品是否不會(huì)變質(zhì)或受到污染 ? 變更控制 ? 是否建立變更控制的 SOP？ ? 對于影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更是否及時(shí)通知物料的使用企業(yè)？。 ? 異常情況處理 ? 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢應(yīng)進(jìn)行調(diào)查 ? 已確認(rèn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或重大不良趨勢，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回 ? 調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門 ? 考察報(bào)告 ? 應(yīng)按考察方案執(zhí)行，并根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料或階段性數(shù)據(jù)、結(jié)論，形成有分析、有評價(jià)的總結(jié)報(bào)告 ? 應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告 ? 穩(wěn)定性考察資料應(yīng)當(dāng)長期保存 變更控制 ? 變更控制 概念 ? 是指對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制中對已批準(zhǔn)的任何管理制度和操作程序的變化，包括對產(chǎn)品注冊文件、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，物料、 廠房設(shè)施、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室測試(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法 )、計(jì)算機(jī)軟件等發(fā)生變化時(shí)的管理 ? 目的 ? ICH Q10:變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時(shí)有效地得到實(shí)施，并避免帶來負(fù)面的影響 ? 確保質(zhì)量控制體系不斷完善 ? 鼓勵(lì)通過技術(shù)創(chuàng)新提高產(chǎn)品工藝和質(zhì)量水平，而新技術(shù)和新標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施應(yīng)通過嚴(yán)格的變更控制程序進(jìn)行管理 變更控制 ? 變更的產(chǎn)生和原因 ? 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)中的變更不可避免 ? 法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升 ? 廠房、設(shè)備、設(shè)施的改變 ? 反復(fù)出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離 ? 新材料、