【正文】 121 六、再驗(yàn)證 ? 設(shè)備更新、工藝條件的改變、機(jī)器設(shè)備經(jīng)過長期運(yùn)行以后性能的變化可能會影響到已驗(yàn)證過的狀態(tài)，原先驗(yàn)證過的平衡狀態(tài)可能會發(fā)生飄移。 120 五、監(jiān)控 ? 這一步的內(nèi)容包括生產(chǎn)的日常監(jiān)控以及一定時間工廠組織的自檢和審計。生產(chǎn)應(yīng)遵循“有章可循，照章辦事”的原則。 (二 )基準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄／生產(chǎn)指令。在設(shè)計單位或咨詢單位、安裝單位、供貨商及本廠各個有關(guān)職能部門的共同參與下，按照設(shè)定的方案進(jìn)行確認(rèn)工作，以確認(rèn)： ? (一 )廠房； (二 )機(jī)器設(shè)備的安裝； (三 )設(shè)備運(yùn)行； (四 ) 工藝驗(yàn)證； (五 )模擬性生產(chǎn)及試生產(chǎn)性的驗(yàn)證。 定義： GVP(Good Validation Practice) 驗(yàn)證管理規(guī)范 113 驗(yàn)證的內(nèi)容 ? 包括廠房、設(shè)施、設(shè)備的驗(yàn)證 ? 機(jī)構(gòu)和人員素質(zhì)的確認(rèn) ? 產(chǎn)品的驗(yàn)證 ? 生產(chǎn)過程的驗(yàn)證 ? 檢驗(yàn)與計量的驗(yàn)證 114 驗(yàn)證程序 ? 驗(yàn)證的基本程序： ? 提出驗(yàn)證要求 ? 建立驗(yàn)證組織 ? 提出驗(yàn)證項(xiàng)目 ? 制訂驗(yàn)證方案 ? 驗(yàn)證方案的審批 ? 組織實(shí)施 ? 驗(yàn)證總結(jié)報告及批準(zhǔn) 驗(yàn)證組織包括： 質(zhì)量控制部門 生產(chǎn)部門 工程部門 開發(fā)部門 115 工廠項(xiàng)目驗(yàn)證 116 一、設(shè)計／立標(biāo) ? 設(shè)計即設(shè)定工廠和產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。如滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢查，所有這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。他們必須在工藝驗(yàn)證開始以前，提供試驗(yàn)室小試、中試及放大生產(chǎn)的有關(guān)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的詳細(xì)資料。 ? －擴(kuò)展的另一個方向是產(chǎn)品開發(fā)。但工藝驗(yàn)證的定義遲至 1978年 6月才出現(xiàn)于FDA公布的《藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》 ? FDA于 1987年 5月發(fā)布了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證總則指南。 ? 被抽校樣品的結(jié)果并不都能真實(shí)地反映市場上藥品實(shí)際的質(zhì)量狀況 ? 1962年 ： GMP立法， “質(zhì)量保證”概念的新的起點(diǎn) —— 如果制藥工廠所采用的生產(chǎn)工藝達(dá)不到規(guī)定的要求，不管樣品抽檢是否合格， FDA有權(quán)將這樣的工藝生產(chǎn)出來的藥品視作偽劣藥品而不予認(rèn)可。加上溫度計損壞，而且抽樣和檢測方面也存在失誤。生產(chǎn)無菌藥品設(shè)備及容器，應(yīng)選用低碳不銹鋼； ? （ 2）設(shè)備傳動部件要密封良好，防止?jié)櫥托孤λ幤贰⑷萜?、材料產(chǎn)生污染； 103 ? （ 3）對制劑生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生粉塵量大的設(shè) 備，要加強(qiáng)防塵和捕塵、吸塵裝置。工作順序是將購置的鍍鋅鐵皮堆放在室內(nèi)用塑料布蓋好，啟用時，每張鐵皮用洗滌精、水洗干凈、擦干后，送進(jìn)緩沖室，在緩沖室內(nèi)用廢酒精去污消毒再傳進(jìn)制作室制作風(fēng)管，風(fēng)管按尺寸制作完畢后應(yīng)有廠方現(xiàn)場管理人員驗(yàn)收合格簽字后〈尺寸、潔凈〉方可用塑料紙封口，然后抬到指定的地方存放。而且出風(fēng)口高效過濾器很容易堵塞，更換周期加快，費(fèi)用上升。頂部由盲板鋪蓋，密縫嚴(yán)密，四周用防靜電簾 /防靜電有機(jī)玻璃圍縫使棚區(qū)內(nèi)潔凈度達(dá)到 10010000級。由于其高潔凈度、移動靈活性，而被廣泛用于實(shí)驗(yàn)室、生物醫(yī)藥、微電子、精密儀器等領(lǐng)域。其容塵量大，使用周期長，是初效空氣過濾用的優(yōu)良材料。 高效空氣過濾器 87 初效過濾器 中效過濾器 高效過濾器 88 89 按單元過濾器形式分 ? 板式空氣過濾器 ? 鍥式空氣過濾器 ? 袋式空氣過濾器 ? 折疊式空氣過濾器 90 板式空氣過濾器 ? 泛用于鋼鐵、電子、化工、汽車、環(huán)保和電力等行業(yè)。 初效過濾器 85 中效過濾器 ? 用于：中央空調(diào)和集中送風(fēng)系統(tǒng)。當(dāng)阻力大到設(shè)計所不允許的程序時，過濾器的壽命就到頭了。 79 動態(tài)性能 ? 被捕捉的粉塵對氣流產(chǎn)生附加阻力，于是使用中過濾器的阻力逐漸增加，被捕捉到的粉塵形成新的障礙物，于是過濾效率略有改善。雜亂交織的纖維形成對粒子的無數(shù)道屏障，纖維間寬闊的空間允許氣流順利通過。小于 （微米）的粒子主要作擴(kuò)散運(yùn)動，粒子越小，效率越高；大于 （微米）的粒子主要作慣性運(yùn)動，粒子越大，效率越高。 74 擴(kuò)散原理 ? 小粒子作無規(guī)則運(yùn)動。當(dāng)運(yùn)動中的粒子撞到障礙時，粒子與障礙物表面間引力使它粘在障礙物上。 ? 適用： 不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。 ? 滅菌法（ the technique of sterilization）－滅菌制劑 ? 無菌操作法（ aseptic technique） －無菌制劑 ? 防腐（ antisepsis）；消毒（ disinfection） 67 無菌制劑 ? 注射用 制劑－－注射劑、輸液、注射粉針等； ? 眼用 制劑－－滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等； ? 植入型 制劑－－植入片等； ? 創(chuàng)面用 制劑－－潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等； ? 手術(shù)用 制劑－－止血海綿劑和骨蠟等 68 無菌技術(shù) ? 1． 物理滅菌法（ 包括：干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌和過濾滅菌法）； ? 2． 化學(xué)滅菌法（ 包括：氣體滅菌法和化學(xué)藥劑殺菌法）； ? 3． 無菌操作法 。 ? 送風(fēng) ,回風(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖并按順序操作 62 人員凈化 ? 人是生產(chǎn)環(huán)境的主污染源之一 ,因此 ,控制進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù) ,減少生產(chǎn)區(qū)人員的運(yùn)動頻率是防止污染的重要措施。 56 四、 GMP與車間衛(wèi)生要求 ? 衛(wèi)生 (Hygiene)： WHO定義為身體、精神和社會處于完全良好的狀態(tài)。待新的凈水管按要求安裝后，各種拆除的管道、水管再重新按原樣配好，最后重新吊頂再粉刷。 ? 防塵功能：與工作服材質(zhì)、式樣及穿戴方式有關(guān)而與更衣次數(shù)無關(guān)。 ? 起源 88頒 GMP，定義為“人流物流分開”， 92版改為“廠房應(yīng)按潔凈級別合理布局”， 98版附錄提出“人物流走向合理”。 ? 50m并不能理解為不可動搖的經(jīng)典數(shù)字 ? 規(guī)范之條文說明解釋：本條文是根據(jù)環(huán)境塵源影響范圍研究報告，道路下風(fēng)側(cè) 50m內(nèi)為嚴(yán)重污染區(qū)， 100m外圍輕污染區(qū)。 潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 42 潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 ? 第一節(jié) 潔凈廠房位置選擇和總平面布置 ? 案例 1： 第 潔凈廠房與交通干道之間的距離不宜小于 50米 。 偏離重點(diǎn)，追求形式是醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計中的常見病。 39 設(shè)計原則 1 ? 設(shè)計重點(diǎn)應(yīng)與 GMP宗旨相一致 藥品生產(chǎn)離不開廠房設(shè)施，廠房設(shè)施的設(shè)計必須遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則 — GMP。 (8) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍不宜設(shè)置排水明溝。 35 (6) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍宜設(shè)置環(huán)形消防車道（可利用交通道路），如有困難時，可沿廠房的兩個長邊設(shè)置消防車道。麻醉藥品和劇毒藥品應(yīng)設(shè)專用倉庫，并有防盜措施。三廢處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠的最大頻率下風(fēng)側(cè)。如不能遠(yuǎn)離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。 29 －藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) ? 第八條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。 藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人 不得互相兼任。 25 來自 中國最大的資料庫下載 三、 GMP詳解 26 機(jī)構(gòu)與人員 ? 第三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立 生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu) 。 ? 五、根據(jù)我局第 第 第 5號令的有關(guān)規(guī)定，現(xiàn)決定：自 1999年 5月 1日起，由我局受理研究申請的 第三、四、五類新藥 ，在頒發(fā)新藥證書后，其生產(chǎn)企業(yè) 必須取得應(yīng)劑型或車間的“藥品 GMP證書” ，方可按有關(guān)規(guī)定辦理其生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。J其原因是該產(chǎn)品中摻入了含有 4差向脫水四環(huán)素的失效四環(huán)素； ? 西立伐他?。ò菟雇ぃ┮鸬臋M紋肌溶解，致使三十例患者死亡； ? 含馬兜鈴酸的中草藥（如關(guān)木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。原因是辯方律師找到了各種理由來證明蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正的態(tài)度 支付巨額賠償金 10 最 終 結(jié) 果 ? 但此種說法始終未能得到公眾的廣泛認(rèn)可。而且，因?yàn)樵诖撕笠欢螘r間里， Chemie Gruenenthal公司一直不肯承認(rèn)反應(yīng)停的致畸胎性，在聯(lián)邦德國和英國已經(jīng)停止使用反應(yīng)停的情況下，在