【正文】 小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量可產(chǎn)生催眠作用。 【臨床應(yīng)用］ 1．心律失常 2．高血壓病 3．心絞痛、心肌梗死 4．慢性心功能不全 18 5．其他 噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內(nèi)壓，用于治療原發(fā)性開角型青光眼。具有 ISA的β受體阻斷藥的特點有：對心臟抑制作用和對支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平 狀態(tài)時，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加等作用。須注意用胰島素的糖尿病病人 加用β受體阻斷藥時，其β受體阻斷作用往往會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時發(fā)現(xiàn)。 β受體阻斷藥對正常 人血壓影響不明顯，而對高血壓患者具有降壓作用，本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機制復(fù)雜，可能涉及藥物對多系統(tǒng)β受體阻斷的結(jié)果。 四、 a2受體阻斷藥 育亨賓（ yohimbine）為選擇性 a2受體阻斷藥。主要不良反應(yīng)是體位性低血壓。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。亦可翻轉(zhuǎn) AD 的升壓作用。常用的藥物有：沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅、奧西那林、沙美特羅等，臨床主要用于治療支氣管哮喘。 二、β 1受體激動藥 多巴酚丁胺 與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著 。 【臨床應(yīng)用】 1．心搏驟停 2．房室傳導(dǎo)阻滯 3．休克 目前臨床已少用。 3．平滑肌 除血管平滑肌外，本藥也激動其他平滑肌的β 2受體，特別對處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。 1．心臟 具有典型的β 1受體激動作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性 縮率作用和傳導(dǎo)加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。本藥尚能激動 瞳孔開大肌的 a1受體，使之收縮，產(chǎn)生擴瞳作用，主要在眼底檢查時用作快速短效的擴瞳 16 藥。既有直接對腎上腺素受體的激動作用，也有通過釋放 NA 而發(fā)揮的間接作用。本藥稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。皮下或肌內(nèi)注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由靜脈滴注給藥。較大劑量時血管強烈收縮，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導(dǎo)致包括腎、肝等組織的血液灌注量減少。在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢。 1．血管 激動血管 a1受體，使血管，特別是小動脈和小靜脈收縮。心動過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。 【臨床應(yīng)用】主要用于抗休克，對于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時應(yīng)注意補充血容量及糾正酸中毒。高濃度或更大劑量時則激動 a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。低劑量時（滴注速度約為每分鐘 2μ g/kg），主要激動血管的 D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。 4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀。與 AD比較，本藥的特點是：①性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②中樞興奮作用較顯著；③收縮血管、興奮心臟、升高血壓和松弛支氣管平滑肌作用都較 AD弱而持久；④對代謝的影響很微弱；③連續(xù)使用可發(fā)生快速耐受性。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動脈病變、甲狀腺功能亢進患者。 3．排泄 主要經(jīng)過腎臟排泄。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過于強烈。 AD尚促進脂肪分解，使血中游離脂肪酸增加，這可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為游離脂肪酸和甘油。 AD尚能激動支氣管粘膜的a受體，使之收縮，有利于消除哮喘時的粘膜水腫。 3．血壓 小劑量和治療量 AD使心肌收縮力增強，心率和心排出量增加，皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。骨骼肌血管以β 2受體為主，呈舒張反應(yīng)。 具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進 HA釋放作用。 二、非除極化型肌松藥 筒箭毒堿 [藥理作用 ] 阻斷 NM受體，使骨骼肌松弛，作用維持時間較琥珀膽堿長。 [臨床應(yīng)用 ] 麻醉輔助用藥 氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時操作。不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但毒性較低。東莨菪堿外周作用與阿托品相似，僅在作用強度上略有差異。 【禁忌證］青光眼及前列腺肥大等。但隨著劑量增大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯中樞中毒 癥狀。 對暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。 （ 1）虹膜睫狀體炎 13 （ 2）驗光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時由于晶狀體固定，可準(zhǔn)確測定晶狀體的屈光度。 較大劑量（ 1～ 2mg）可輕度興奮延腦和大腦， 5mg時中樞興奮明顯加強，中毒劑量（ 10mg以上）可見明顯中樞癥狀。 （ 2）房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。阿托品對胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門括約肌痙攣時，阿托品具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。 （ 3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度降低，只適合看遠物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。阿托品對胰腺液、腸液分泌基本無作用。 阿托品通過 M膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。 一般治療量時，不良 反應(yīng)少見。 本藥對不同有機磷酸酯類中毒療效存在差異，如對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒療較好，對敵百 12 蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對樂果中毒則無效。 （ 2） AChE復(fù)活藥： AChE 復(fù)活藥是一類能使被有機磷酸酯類抑制的 AChE恢復(fù)活性的藥物。能迅速對抗體內(nèi) ACh的毒蕈堿樣作用。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的 2％碳酸氫鈉溶液或 1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。若不及時搶救， AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”。 地美溴按 地美溴銨為一種作用時間較長的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對其他藥物無效的青光眼病人。 依酚氯銨 依酚氯銨抗 AChE作用明顯減弱，但對骨骼肌仍有較強作用，本藥顯效較快，但維持時間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強，但維持時間很短， 5～ 15 分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強，長期給藥時，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進入中樞。 吡斯的明 吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。過量時可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。 【體內(nèi)過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的 AChE水解，亦可在肝 臟代謝。 【臨床應(yīng)用】抗 AChE藥主要用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。 大多數(shù)強效抗 AChE藥對骨骼肌主要作用是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（ AChE）。 10 【臨床應(yīng)用】 青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過量可出現(xiàn) M膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，并采用對癥療法和支持療法。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。 【藥理作用與機制】 能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的 M膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。 貝膽堿 貝膽堿不易被膽堿酯酶水 解。由于 ACh不易進人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。 ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。 ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力。 （ 3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即 為負(fù)性傳導(dǎo)作用。 【藥理作用與機制】 （ 1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。故兩類神經(jīng)興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表 1。 N 膽堿 受體亞型 Nm受體、 Nn受體。 二、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 （一） 受體命名 能與 Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體。部分未進入囊泡的 NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（ MAO）破壞。 (四 )傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 胞裂外排 量子化釋放 其他釋放機制 共同 傳遞 (五 )傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失 Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（ AchE）所分解，每一分子的 AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解 105分子的 Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為 Ach再合成原料。 ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。 第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類 第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。 2. 根據(jù)藥理學(xué)特點選藥。無病情需要而大量長期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。尤其肝腎功能不足時，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當(dāng)延長給藥間隔或減少給藥量可解決。老年人血漿蛋白量較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布 容積大。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時，效應(yīng)增強稱協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱拮抗作用。 2. 二房室模型 把血液循環(huán)系統(tǒng)和血流豐富的組織器官為中央室，血流不豐富的組織器官（如皮膚、肌肉、神經(jīng)等）為周邊室。分布容積大的藥物 ,組織分布廣，反之則組織分布少。 2. 消除速率常數(shù)（ K） 單位時間內(nèi)藥物消除的百分速率稱消除速率常數(shù)。為維持 Css所需劑量稱維持量（ Dm）。 一級動力學(xué)消除的藥物，定時定量反復(fù)多次給藥經(jīng) 5個 t1/2 后所達到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（ Staady state concentration,Css）。 多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除。若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時間的變化的關(guān)系（時效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時效曲線。洋地黃毒甙中毒時，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。腎臟是藥物排泄的主要器官。 肝臟微粒體的細胞色素 P450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。如細胞內(nèi)液 pH（約為 ）略低于細胞外液（約 ）、弱堿性藥在細胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥在細胞外液 濃度略高，根據(jù)這一原理，弱酸性藥苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉(zhuǎn)移，并減少腎小管的重吸收加速自尿排泄。影響分布的因素 ① 藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)（包括分子大小、脂溶性、 pKa等）。 多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。 藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉(zhuǎn)運有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡單擴散的物理機制轉(zhuǎn)運，擴散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。了解房室模型及意義。如長期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（ rebound）。 （六） 第二信使 (the second messenger) (cyclic adenosine3’,5’ monophosphate, cAMP) β , D1, H2 → G s → cAMP↑ α , D2,M, opioid → G I → cAMP↓ (cyclic guanosine3’,5’ monophosphate, cGMP) (phosphatidyl inositol) α 1,H1,5HT1,M1,。 2． G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein coupling receptor) Gs, Si, Gt(transducin), Go α ,β, D ,5 HT, M, 阿片 , 嘌呤 , PG 等 受體 屬 G蛋白偶聯(lián)受體 。如果增加競爭性激動藥濃度，仍可達到 Emax。 （ 2）拮抗藥 (antagonist)：與受體有親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（ α= 0 ）。 KD越大，親和力越低。 治療指數(shù) (therapeutic index, TI) ＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50 （三）藥物的作用機制 藥物的作用機制 (mechanisms of action)或稱藥物作用原理 (principle of action)是研究藥物作用的道理， 即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。 最小中毒量（ minimum toxic dose） )引起中 毒的最小劑量。 3．質(zhì)反應(yīng)（（ quantal response, allornonresponse） 藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示。 最小有效濃度 (mini