【正文】 14． 12 對于對照品或標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)簽或隨同的有關(guān)文件應(yīng)表明其濃度、生產(chǎn)日期、有效期、第一次開封日期、儲存條件 (必要時 )。但特別重要的是，數(shù)據(jù)資料在保存期間應(yīng)便于 調(diào)閱。如果使用電子方法處理文件系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，修改和刪除情況應(yīng)予記錄。 14． 8生產(chǎn)過程中采取的每一項活動均應(yīng)記錄在案，以可追溯所有的重要生產(chǎn)活動。 14． 5文件應(yīng)定期審查和修訂。文件不經(jīng)批準(zhǔn)不得更改。文件系統(tǒng)的設(shè)計和使用應(yīng)由企業(yè)自行決定。應(yīng)用合適的容器存放廢棄物料，送至室外專門的收集處，定期以安全衛(wèi)生的方式進(jìn)行處理。所有內(nèi)控工作標(biāo)準(zhǔn)品／對照品應(yīng)以法定標(biāo)準(zhǔn)品／對照品為依據(jù)。 標(biāo)準(zhǔn)品／對照品 13． 34 可使用法定標(biāo)準(zhǔn)品／對照品；生產(chǎn)商供應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)同法定標(biāo)準(zhǔn)品一樣經(jīng)過檢驗、批準(zhǔn)放行并在適當(dāng)條件下貯存。所采取的任何措施均應(yīng)予以記錄。處理決定應(yīng)盡快做出。 13． 27 只有預(yù)先經(jīng)過批準(zhǔn)，方可將以前生產(chǎn)的數(shù)批合格產(chǎn)品或其中某一部分在某一確定生產(chǎn)階段并入另一批同一產(chǎn)品中。 13． 26 某些特殊情況下，不合格產(chǎn)品可作返工處理。 不合格的及回收處理的物料。 中間產(chǎn)品及待包裝產(chǎn)品 13． 2l中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)在適當(dāng)條件下貯存。包裝材料只能由專人按照經(jīng)批準(zhǔn)的書面規(guī)程發(fā)放使用。 13． 15用于制備一批成品的所有配料應(yīng)集中存放，并標(biāo)上相應(yīng)的明顯標(biāo)志。 13。 13． 9如一次交貨的物料是由數(shù)批構(gòu)成，應(yīng)逐批取樣、檢驗及發(fā)放使用。 13． 6每次交貨時，應(yīng)檢查容器外包裝的完整性、密封性，并查明訂貨單、交貨單與供應(yīng)商的標(biāo)簽所示是否一致。 原料 13． 4原料的采購是一項非常重要的工作，應(yīng)有對產(chǎn)品和供應(yīng) 商具有專門、全面的了解 的人員參與其中。 12． 11 不合格設(shè)備應(yīng)盡可能搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，或者至少貼上明顯的狀態(tài)標(biāo)志。 12． 7生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)使其利于按預(yù)定計劃進(jìn)行徹底的清潔。 12． 2設(shè)備的安裝應(yīng)將發(fā)生差錯或污染的風(fēng)險降至最低限度。 11． 31 實驗室設(shè)計時，應(yīng)考慮選用適當(dāng)?shù)慕ㄖ牧霞鞍惭b排煙和通風(fēng)設(shè)施。 11． 28生產(chǎn)區(qū)應(yīng)該提供足夠的照明，特別是在線燈檢區(qū)。應(yīng)盡可能避免陽溝排水：不可避免時，陽溝則不宜過深，以便清潔和消毒。 11． 22 工作區(qū)和中間物料存貯區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以可有序地存放設(shè)備和物料，最大限度地降低不同藥品或其組份之間的混淆、并避免交叉污染和遺漏或弄錯生產(chǎn)或質(zhì)量控制步驟。 生產(chǎn)區(qū) 11． 20 為了將由交叉污染引起的嚴(yán)重藥品災(zāi)難風(fēng)險降至最低程度，一些特殊藥品，如高致敏藥物 (青霉素類 )或生物制劑 (活性微生物制品 )必須采用專門的生產(chǎn)設(shè)施。 11． 16不合格的、退回的或收回的物料或產(chǎn)品應(yīng)隔離存放。 11． 14如果使用單獨的區(qū)域貯存待檢物料 (即物理隔離法 )，則 待檢區(qū)應(yīng)標(biāo)上醒目的標(biāo)記，而且只限受權(quán)人員可以出入。 11． 12 倉儲區(qū)的設(shè)計或改造應(yīng)確保良好的倉儲條件，特別應(yīng)注意清潔和干燥，溫度應(yīng)保持在限度之內(nèi)。 11． 9如有可能，維修間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔開。 11． 6廠房的設(shè)計和配置應(yīng)最大限度地防止昆蟲或其，自動物的進(jìn)入。 11． 3設(shè)計和建造生產(chǎn)廠房時，應(yīng)考慮便于清潔衛(wèi)生。 10． 23進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的所有人員，不管是臨時工、正式工還是外來人員 (如合同商的雇員、外來參觀人員、高級管理人員和檢查員 )均應(yīng)按照有關(guān)個人衛(wèi)生規(guī)程執(zhí)行，包括穿戴工作服。 10． 20操作人員應(yīng)避免裸手接觸原料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品。生產(chǎn)有關(guān)人員都應(yīng)遵守高標(biāo)準(zhǔn)的人員衛(wèi)生要求。 10． 15 參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員最好不要進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)：不可避免時，應(yīng)預(yù)先將有關(guān)情況告訴他們，特別是有關(guān)個人衛(wèi)生和穿戴防護(hù)服裝的要求，并對其進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)督。應(yīng)有應(yīng)經(jīng)生產(chǎn)部門經(jīng)理或質(zhì)量控制部門經(jīng)理批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案。 質(zhì)量控制部門的其它職責(zé)見 3． 2。 10． 8一般而言，生產(chǎn)部門經(jīng)理和質(zhì)量控制部門經(jīng)理具有一些共同的質(zhì)量責(zé)任。大型企業(yè)中，必要時可將有些工作職能可委托給代理人或部門，但責(zé)任不得委托。 10． 5應(yīng)采取必要的措施防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，這些區(qū)域不得用作非該區(qū)工作人員的通道。 10． 3企業(yè)應(yīng)用組織機構(gòu)圖明確表明其組織機構(gòu)。每一人員的職責(zé)都應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并確保有關(guān)人員理解無誤。 9． 9 在供應(yīng)商得到批準(zhǔn)并 與之建立正式的供求關(guān)系前，應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括該供應(yīng)商的歷史及其所供應(yīng)物料的性質(zhì)。質(zhì)量審核系指為改進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)而對其進(jìn)行的全部或部分的檢查和評價。 自檢頻次 9． 4自檢頻次可據(jù)企業(yè)自身要求而定。自檢情況應(yīng)記錄歸檔，并應(yīng)制訂有效的糾偏及監(jiān)督執(zhí)行計劃。 9．自檢與質(zhì)量審核 9． 1原則自檢的目的是為了評估企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量控制的各個方面是否符合 GMP的要求。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)闡明被委托方是否在委托方的廠房取樣。 合同 ，明確規(guī)定各自的生產(chǎn)和控制職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)由具有制藥技術(shù)、檢驗和 GMP 知識的主管人員擬訂。只有持有生產(chǎn)許可證的企業(yè)方可承接委托加工業(yè)務(wù)。 8． 7 委托方應(yīng)向被委托方提供所有 必要的資料，以便被委托方能夠按產(chǎn)品許可證和其它法定要求準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行合同。 概述 8． 2委托生產(chǎn)與檢驗的所有協(xié)議 (包括在技術(shù)或其它方面所作的變更 )均應(yīng)符合有關(guān)產(chǎn)品許可證的要求。 7． 8 應(yīng)有指令明確規(guī)定，被收回的藥品在等待最終處置決定時應(yīng)隔離貯存在安全的區(qū)域內(nèi)。 7． 4 如因質(zhì)量問題或懷疑存有質(zhì)量問題而打算從市場收回某藥品，則應(yīng)及時通知該藥品所有上市國家的主管部門。 7． 2 應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的收回及其協(xié)調(diào)工作，同時應(yīng)根據(jù)情況的緊急程度配備足夠數(shù)量的人員參與其中。 6． 7 對投訴做出的所有決定和措施都應(yīng)予以記錄，并在記錄中注明相關(guān)批記錄的號碼和名稱。 6． 4所有產(chǎn)品質(zhì)量投訴都應(yīng)記錄歸檔，包括所有原始的詳細(xì)情況，并進(jìn)行徹底的調(diào)查。投訴 6． 1 原則所有投訴以及關(guān)于產(chǎn)品潛在質(zhì)量問題的其它信息都應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程詳細(xì)地進(jìn) 行檢查。 工藝驗證 5． 2關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗證或回顧性驗證。 (衛(wèi)生見第 10 項“人員”：清潔見第11 項“廠房” )。 3． 4 成品的質(zhì)量評價應(yīng)包括所有有關(guān)因素：生產(chǎn)條件、中間控制檢測結(jié)果，生產(chǎn)（包括包裝 )文件，成品質(zhì)量與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的相符性，以及對成品最終包裝的檢查。質(zhì)量控制的基本要求如下： a) 必須配備足夠的設(shè)施、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合 GMP 的要求而進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測： b) 必須由質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的人員按規(guī)定對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品抽樣； c) 檢驗方法必須經(jīng)過驗證； d) 必須保存有關(guān)記錄，以表明所要求的取樣、檢查和檢驗都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經(jīng)過調(diào)查： e) 成品藥品必須符合產(chǎn)品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標(biāo)準(zhǔn)，貯于適當(dāng)容器中，并正確標(biāo)示； f) 原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗，并予記錄；產(chǎn)品的質(zhì)量評 價必須包括對有關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對有關(guān)重大偏差的評估： g) 未經(jīng)受權(quán)人認(rèn)定產(chǎn)品符合產(chǎn)品許可證要求之前，任何一批產(chǎn)品均不得發(fā)放上市。質(zhì)量控制不僅僅局限于實驗室內(nèi)的檢驗，它還涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有決定。 GMP 的主要目的是為了降低成品檢驗無法預(yù)防的生產(chǎn)過程內(nèi)部固有的風(fēng)險，它基本分為兩大類：交叉污染 (特別是由意料之外的污染物所引起的交叉污染 )和藥品容器上貼錯標(biāo)簽而造成的混淆。為了確保達(dá)到這一目標(biāo)，制藥企業(yè)必須建立包括 GMP 及質(zhì)量控制在內(nèi)的綜合性質(zhì)量保證系統(tǒng)。 1． 2藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保： a) 藥品的設(shè)計與開發(fā)應(yīng)考慮 GMP 的要求以及其它有關(guān)法規(guī) (如 GLP 和 GCP)的要求： b) 以書面形式詳細(xì)地闡明生產(chǎn)和控制活動，并符合 GMP的要求； c) 以書面形式明確管理職責(zé)； d) 制訂系統(tǒng)的計劃，確保所生產(chǎn)、供應(yīng)和使用的原料和包裝材料正確無誤： e) 對原料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品實行必要的控制和管理，包括其它中間控制、校驗 和驗證； f) 按既定規(guī)程正確地加工處理和檢查成品藥品； g) 未經(jīng)受權(quán)人確認(rèn)有關(guān)藥品已按產(chǎn)品許可證及其它關(guān)于藥品生產(chǎn)、控制和發(fā)放的法定要求組織生產(chǎn)、控制前，該產(chǎn)品不得發(fā)放上市。 質(zhì)量保證、 GMP和質(zhì)量控制是質(zhì)量管理中三個互有聯(lián)系的方面，下面將一一加以敘述，目的旨在強調(diào)其相互關(guān)系及其對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的重要意義。 質(zhì)量管理的基本要素為： ●合適的質(zhì)量系統(tǒng)，包括組織機構(gòu)、規(guī)程、工藝和資源； ●高度確保產(chǎn)品 (或服務(wù) )能夠滿足給定質(zhì)量要求的系統(tǒng)化的一系列活動，這些活動的總和構(gòu)成質(zhì)量保證。 起始原料 藥品生產(chǎn)中使用的符合既定質(zhì)量要求的任何物料，但不包括包裝材料。 標(biāo)準(zhǔn) 詳細(xì)闡述藥品生產(chǎn)中所用或所得物料或產(chǎn)品所必須符合的要求的文件。 物料平衡 對產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或用量與實際產(chǎn)量或用量之間所進(jìn)行的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。 生產(chǎn)加工指令 見工藝規(guī)程 生產(chǎn)加工（ Production） 藥品制備過程中，從原料的接收到加工、包裝直至完工的所有有關(guān)作業(yè)。無菌灌裝一般不能視為包裝的一部分，因為待包裝產(chǎn)品系指置于內(nèi) 包裝容器中 (而不是最終包裝容器中 )的產(chǎn)品。 上市許可（產(chǎn)品許可證、注冊證） 國家藥品監(jiān)督管理 部門發(fā)放的法定文件，詳細(xì)闡述藥品的組成和處方，成品及其各個組份的法定標(biāo)準(zhǔn)或其它認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，以及藥品的包裝、標(biāo)示和貨架壽命。 中間產(chǎn)品 部分加工的產(chǎn)品，經(jīng)過一些生產(chǎn)工序后方可成為待包裝產(chǎn)品。 交叉污染 生產(chǎn)過程中原料、中間產(chǎn)品或成品與其它原料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。 潔凈區(qū) 指環(huán)境中的塵粒和微生物污染必須加以控制的區(qū)域，潔凈區(qū)的建造和使用應(yīng)防止污 染物的帶入、產(chǎn)生和滯留。 批記錄 與一批待包裝產(chǎn)品或成品生產(chǎn) (Manufacture)有關(guān)的所有文件，批記錄含有批產(chǎn)品的歷史情況以及與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的環(huán)境條件。在連續(xù)生產(chǎn)工藝條件下，符合預(yù)期均一性要求的某一部分產(chǎn)品可以作為一批。氣閘可分別設(shè)計成人用和物用氣閘。企業(yè)應(yīng)盡可能使用 WHO指定的藥品的非專有名稱或其它的指定藥品名稱。 下述規(guī)范可視為一般性指導(dǎo)原則，可作適當(dāng)調(diào)整以滿足特殊需要，但所用本 GMP指南之外的方法對質(zhì)量保證的有效性應(yīng)經(jīng)過驗證。本指南可作為評估 GMP 狀況的標(biāo)準(zhǔn)，而 GMP 狀況評估是國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量“認(rèn)證體制”的組成部分之一。但這一部分是開放性的， WHO今后將制訂更多這樣的指南，如生物制品指南，臨床試驗用品指南，驗證指南等。所有這些發(fā)展同“認(rèn)證體制”擴(kuò)充、修正計劃一道迫切要求對 WHO的 GMP進(jìn)行修訂。自此，“認(rèn)證體制”被擴(kuò)充至包括下述內(nèi)容的認(rèn)證： 一人用食源性動物所用藥品； 一進(jìn)、出口成員國有關(guān)法規(guī)所轄藥品的原料藥； 一證明藥品安全性和有效性的資料 (1988年 )。 第一章藥品 GMP的主要原則 導(dǎo)言、總論、術(shù)語 藥品 GMP 理念和基本要素 生產(chǎn)和質(zhì)量控制規(guī)范 生產(chǎn)工藝的驗證 受權(quán)人 — 作用、職能和培訓(xùn) 導(dǎo)言、總論、術(shù)語 導(dǎo)言 世界衛(wèi)生組織 (WHO)的首版 GMP 草案是應(yīng) 1967 年召開的第二十屆世界衛(wèi)生大會(大會決議 )的要求由一專家小組起草的，然后該草案以“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范草案”為題提交第二十一屆世界衛(wèi)生大會審議并獲得通過。 WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會最近建議末來該領(lǐng)域的指南應(yīng)增加在藥品檢查實踐中引入質(zhì)量體系原則的內(nèi)容。 WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會第 35號報告有關(guān)“藥品流通渠道檢查指南”也包括在本卷中，并為各國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局提高了詳細(xì)的關(guān)于流通渠道檢查的建議。 總而言之，檢查藥廠設(shè)施的目的在于不但要實施一般的 GMP 要求，而且要對特定藥品的生產(chǎn)進(jìn)行授權(quán)，一般是與注冊相關(guān)。此外，生產(chǎn)設(shè)施的檢查對于 WHO國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證計劃的執(zhí)行十分重要。草藥的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、程序和技術(shù)與傳統(tǒng)藥品有很大差異。對于包括變態(tài)反應(yīng)原 (過