【導(dǎo)讀】療,或用于以單抗為彈頭的“生物導(dǎo)彈”藥物等。近年來，隨著分子生物學(xué)和細(xì)。定簇的細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的具有高度特異性和均一性的抗體，故稱之為McAb。介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用較弱，對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較弱，人血循環(huán)中的半衰期短，人抗鼠抗體，既降低單抗的治療效果，又誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)。瘤細(xì)胞不穩(wěn)定抗性會丟失等缺陷。核糖體展示技術(shù)、DNA免疫制備抗體技術(shù)，制備單克隆抗體。并占據(jù)銷售額最大的前3位?？贵w市場是從2020年之后開始蓬勃興起的，2020-2020年間單?？顾幬飶?fù)合增長率達(dá)到41%。保持較高的增長率。到2020年，全球單克隆抗體藥銷售額有望達(dá)980億美元左。位置上，使人源化抗體的免疫原性進(jìn)一步降低。SDR移植抗體往往存在親和力和特異性降低的缺點(diǎn)。目前重構(gòu)抗體是對鼠源。表面重塑抗體是對鼠抗體框架區(qū)表面。針對特定抗原的特異性抗體的可變區(qū)。將抗體可變區(qū)與恒定區(qū)組合得到具有完整。當(dāng)抗體分離出來時,噬菌體系統(tǒng)同。時也提供了設(shè)計(jì)抗體親和性及其應(yīng)用的模式。

　　

【正文】 T 細(xì)胞 CD3 鼠單抗 器官移植排異 東莞宏逸士生物技術(shù)藥業(yè) 抗人白細(xì)胞介素 /8 單克隆抗體乳膏 銀屑病 恩博克大連亞維藥業(yè) 抗人白細(xì)胞介素 /8 單克隆抗體乳膏 銀屑病 上海中信國健藥業(yè) 益賽普 注射用重組人 Ⅱ 型腫瘤壞死因子受體 /抗體融合蛋白 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等 上海美恩生物技術(shù) 唯美生 碘 131I 腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液 肝癌治療 百泰生物藥業(yè) 泰欣生 尼妥珠單抗注射液 結(jié)直腸癌 上海賽金生物醫(yī)藥 強(qiáng)克 注射用重組人 Ⅱ 型腫瘤壞死因子受體 /抗體融合蛋白 強(qiáng)直性脊柱炎 上海中信國健藥業(yè) 健尼哌 重組抗 CD25 人源化單克隆抗體注射液 抗 排斥 研究的單抗 品 公司名稱 通用名 適應(yīng)癥 上海張江生物技術(shù) 重組抗 EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注射液 結(jié)直腸癌 注射用重組抗 CD25人鼠嵌合單克隆抗體 移植排斥 重組抗 CD52人源化單克隆抗體注射液 慢性 B 細(xì)胞白血病 注射用重組人 LFA3抗體融合蛋白 銀屑病 重組人腫瘤壞死因子受體－ Fc融合蛋白 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 注射用重組抗 TNF 人鼠嵌合單克隆抗體 深圳龍瑞藥業(yè) 重組人 CD22單克隆抗體注射液 腫瘤 上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥 重組人腫瘤壞死因子受體－ Fc融合蛋白 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 上海美燁生物 折射用重組人促紅細(xì)胞生成素Fc 融合蛋白 腎性貧血 華北制藥集團(tuán) 重組人源抗狂犬病毒單抗注射液 狂犬病 上海美恩生物 腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液 腫瘤 惡性淋巴瘤嵌合單抗注射液 惡性淋巴瘤 東莞寶麗健生物工程研究 重組人紅細(xì)胞生成素 (Fc)融合蛋白注射液腎性貧血 腎性貧血 北京迪威華宇 凍干注射用重組抗腫瘤融合蛋白 腫瘤 海正藥業(yè) 注射用重組人 Ⅱ 型腫瘤壞死因子受體 抗體 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 武漢生物制品研究所 注射用抗腎綜合征出血熱病毒單克隆抗體 出血熱 中國已經(jīng)上市的抗體只有 20 多個（截止到 2020 年 7 月），絕大多數(shù)在臨床研究或已經(jīng)上市的品種為完全仿制國外上市的產(chǎn)品 ,年銷售約 1 億美元，生產(chǎn)水平低、規(guī)模小，制約了單抗藥物在中國的發(fā)展，中國政府和企業(yè)已經(jīng)逐漸意識到抗體藥物的安全性和有效性以及巨大的市場效益，在抗體新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、抗體大規(guī)模表達(dá)等產(chǎn)業(yè)化等方面發(fā)展迅速，投入逐漸增加，有望在 5～ 10 年內(nèi)達(dá)到國際先進(jìn)水平。 我國抗 體藥物產(chǎn)業(yè)化的主要限制因素有三個方面：動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)、抗體大規(guī)模純化以及藥物質(zhì)量分析和質(zhì)量保證。（一）動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為各個國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的核心競爭點(diǎn)，我國動物細(xì)胞工程行業(yè)起步晚，目前上市產(chǎn)品數(shù)量和種類少，工程細(xì)胞株表達(dá)水平低，工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模小，最大規(guī)模只有 3000L；（二）抗體下游純化成本已占 45%到 70%，高質(zhì)量純化工藝研究刻不容緩。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國抗體藥物開發(fā)的 60%資金投入都在下游純化工藝的建立，藥物制造成本可達(dá)到售價的 2025%，因此，純化工藝完善是所有生物制藥企業(yè)不可忽視的一個環(huán) 節(jié)；（三）抗體藥物質(zhì)量分析，質(zhì)量設(shè)計(jì)這一理念重要性凸顯?？贵w藥物質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)的建立和驗(yàn)證是藥物最終獲得批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)流通的核心環(huán)節(jié)，目前我國還沒有完全形成標(biāo)準(zhǔn)，需要學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界積極配合共同制定符合標(biāo)準(zhǔn)的抗體藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 三大因素固然不利于我國單抗藥物行業(yè)的發(fā)展，但是四大利好因素有望彌補(bǔ)我國單抗產(chǎn)業(yè)發(fā)展存在的不足，包括：生物產(chǎn)業(yè)為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，國家政策大力扶持單抗產(chǎn)業(yè)；單抗藥物使用比例低，國內(nèi)市場需求巨大；我國人均收入水平逐步提高，釋放單抗藥物的需求；國外單抗將迎來專利到期高峰，這將縮短國內(nèi)藥企研 發(fā)的周期和成本。 四．國內(nèi)外抗體藥物及公司概況對比 21 世紀(jì)，生物技術(shù)將與信息技術(shù)一起為全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供強(qiáng)大的動力，成為全社會最重要并可能改變未來工業(yè)和經(jīng)濟(jì)格局的技術(shù)?？贵w工程技術(shù)隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展而不斷完善，并且是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的主力軍，尤其在生物技術(shù)制藥領(lǐng)域占有重要地位。單克隆抗體由于可精確的攻擊靶分子，且具有較少的毒副作用而成為人們期望中的理想藥物。經(jīng)過一段曲折的發(fā)展歷程之后，于二十世紀(jì)九十年代進(jìn)入了一個新的快速成長期。 Pharmaproject 的一份統(tǒng)計(jì)資料 顯示，截止 2020 年為止，全球共有 11 個抗體藥物被批準(zhǔn)上市；截至 2020 年已達(dá) 22個，其中以人源化和嵌合抗體為主。進(jìn)入臨床研究的共有 123 件，其中 23 件已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床或新藥申報階段。而這些藥物所用的抗體均以人源化抗體為主，約占 39%，其次是完全人源的抗體和鼠源性抗體。但是，單克隆抗體藥物的陸續(xù)上市也引發(fā)了全球生產(chǎn)能力的不足。目前，全球哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)能力估計(jì)在 40～50 萬 升 之 間 ， 主 要 控 制 在 Genentech ， Boehringer Ingelheim 和Lonza Biologics 三家公司手中，生產(chǎn)能力已趨飽 和。由于許多生物技術(shù)公司長期處于臨床研究延遲的實(shí)驗(yàn)室研究階段，面對突然間取得的成功估計(jì)不足，造成了生產(chǎn)能力的不足。 Datamonitor 指出， 2020 年有近 160個單克隆抗體產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床研究，吸引了制藥行業(yè)和生物行業(yè)的廣泛投資，截至 2020 年已有 22個產(chǎn)品上市，超過 35個產(chǎn)品進(jìn)入了 Ⅱ 期臨床研究階段。 2020 年，當(dāng)越來越多產(chǎn)品進(jìn)入到臨床研究后期及上市階段時，治療性蛋白的生產(chǎn)能力需要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上增加 5 倍，由于生產(chǎn)廠房的建設(shè)需要 4～ 5 年時間， 5 億美元以上的資本投入，到 2020 年時的生產(chǎn)能力最多也只能增加 ，達(dá)到 130～ 140萬升，尚無法滿足。顯而易見，對大多數(shù)生物技術(shù)公司和生物制藥公司來說要自己擁有生產(chǎn)能力是非常困難的，這些公司缺少用于投資生產(chǎn)設(shè)施的資金。解決這個難題最有效的辦法是與其他合同加工企業(yè)或制藥公司建立長期的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，這種方式對小型的生物技術(shù)公司很有效。通常，他們會在上市拓展階段尋找合作伙伴，通過合作解決生產(chǎn)加工難題。 當(dāng)然，在開發(fā)抗體藥物產(chǎn)品方面美國憑借其先進(jìn)的生物工程技術(shù)和雄厚的財力與人力資源早已 “ 一騎絕塵 ” ，領(lǐng)先于世界各國。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前世界市場上銷售的 MAbs 產(chǎn)品中大約有 90%為美國公司開發(fā)上市，而其它國家僅占 10%左右，至于第三世界國家所開發(fā)生產(chǎn)的 MAbs 產(chǎn)品在市場上可能不到 1%份額。 單克隆抗體迄今為止主要用于診斷試劑以及治療藥。近幾年來，國外在用單抗制作 “ 生物導(dǎo)彈 ” 的技術(shù)方面又有重大進(jìn)展 (主要是單抗與抗腫瘤劑的整合技術(shù) )。如據(jù)國外最新報道，美國已有數(shù)家公司在 “ 生物導(dǎo)彈 ” 單克隆抗體 /放射性同位素整合技術(shù)方面取得了成功，這些公司包括美國 ImmunoGen，西雅圖市的Geics 和 Immunomedics ?？梢詳嘌?，隨著嶄新的單克隆抗體 “ 生物導(dǎo)彈 ” 抗癌 新制劑在今后幾年內(nèi)的不斷上市，必將為眾多癌癥患者帶來福音。 早在 20 世紀(jì)八十年代初，我國科學(xué)家就利用雜交瘤技術(shù)成功開展了單克隆抗體的研制工作，截止目前已經(jīng)獲得了一大批針對各種抗原的鼠源性單克隆抗體。這些抗原主要有： (1)細(xì)胞表面抗原，如血型抗原、白細(xì)胞分化抗原、組織相容性抗原、膜受體等。 (2)腫瘤相關(guān)抗原，如胃癌、肝癌、大腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌等。 (3)病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾桿菌脂多糖，沙門氏菌 等細(xì)菌抗原；惡性瘧原蟲、血吸蟲等寄生蟲抗原；大腸桿菌內(nèi)毒素、破傷風(fēng)類毒素等微生物毒原抗原。 (4)其它抗原，如細(xì)胞因子、酶、血漿原蛋白、免疫球蛋白、補(bǔ)體、激素等。針對上述抗原的鼠單抗大部分被用于實(shí)驗(yàn)研究，如抗原分類、鑒定和功能研究、抗原基因克隆、蛋白分離純化等，有一部分抗體用于檢驗(yàn)、疾病診斷、預(yù)后判斷等，少部分鼠單抗也被用于人類疾病治療研究。 1987 年， “863” 計(jì)劃生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)⒖贵w導(dǎo)向藥物作為一個專題，開展了針對肝癌、肺癌、胃癌、白血病的導(dǎo)向藥物研究。經(jīng)過十幾年的努力，在實(shí)驗(yàn)室和動物模型上評價了以鼠抗 體為載體的同位素 — 抗體、藥物 — 抗體和毒素 — 抗體等導(dǎo)向藥物的治療作用，并逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。如抗 T 細(xì)胞免疫毒素經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)后用于異基因骨髓移植時清除供體骨髓中成熟 T 細(xì)胞，以預(yù)防移植物抗宿主病(GVHD)； 99mTc 標(biāo)記人小細(xì)胞肺癌單抗 2F7 的 F(ab’)2 片段放射免疫診斷試劑盒已經(jīng)過國家 SFDA 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。從 20 世紀(jì)八十年代中期開始，我國的科學(xué)家緊跟世界抗體工程研究的最新研究動向，開始了基因工程抗體的研制。首先，開展人 鼠嵌合抗體的研究，成功地獲得了抗 CD3 人 鼠嵌合抗體。以后，又利用CDR 區(qū)移植的 方法獲得抗 CD3 改形抗體（或稱重構(gòu)抗體）。隨著基因操作技術(shù)的發(fā)展和普及，許多實(shí)驗(yàn)室成功地獲得針對各種抗原，如 VEGF、 CEA、 TNFa 等的人鼠嵌合抗體和各種單鏈抗體。九十年代后又開始了雙特異性抗體和其它小分子抗體的研制，如 SZ51HuscuPA 雙特異性抗體，它兼有抗人活化血小板特性和纖溶酶原激活劑特性的雙重功能，成為導(dǎo)向溶栓劑，與單獨(dú)的 uPA進(jìn)行比較，溶栓效率提高 4倍。其它的雙功能抗體有抗 Her2/neuFabIL2，抗 Her2/neu抗 CD16等。完成了 Diabody 和 Minibody 等小分抗 體的研究，如 CD20/CD3 Diabody。 隨著基因工程抗體技術(shù)的發(fā)展，在我國有些實(shí)驗(yàn)室開始了噬菌體抗體庫的構(gòu)建。用抗體庫技術(shù)直接制備人源抗體，例如利用被病原微生物感染的病人外周血細(xì)胞制備噬菌體抗體庫，用特定抗原進(jìn)行篩選，獲得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒的人源抗體?？贵w庫技術(shù)也被用于抗體性能改良。例如：用鏈替換（ Chain Shuffling）方法，以親本抗體的一條鏈（輕鏈）與另一條鏈（重鏈）的文庫組合，構(gòu)建抗體庫，篩選高親和力的克隆，再固定重鏈，用同樣方法選擇具有高親和力的輕鏈。一些特異性好，有 應(yīng)用前景的鼠抗體，利用抗原表位定向選擇（ epitope guided selection, EGS）方法，以鼠單抗可變區(qū)為模板，經(jīng)噬菌體展示技術(shù)，通過抗原導(dǎo)向，篩選能夠模擬鼠單抗可變區(qū)，結(jié)合相同抗原決定簇的人抗體，經(jīng)這一方法獲得人源抗體。國內(nèi)也有實(shí)驗(yàn)室采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)下，將鼠抗體表面氨基酸殘基 “ 人源化 ” ，主要將鼠 Fv 段表面暴露的骨架區(qū)殘基中與人 Fv不同者改為人源性，使 Fv 的表面人源化，但仍保留其與抗原結(jié)合的特性。 目前，我國已批準(zhǔn)的診斷性單抗有 31 個，已有 7 個治療性單抗產(chǎn)品獲準(zhǔn)在我國上市應(yīng)用。其 中 5 個為國外進(jìn)口產(chǎn)品。分別是：鼠源性抗人 T淋巴細(xì)胞 CD3單抗 —— 莫羅莫那 CD3 (MuromonabCD3)，是最早從國外引進(jìn)的單抗，用于抑制排斥反應(yīng)。羅氏（ Roche）公司的利妥昔單抗注射液（ Rituximab），用于治療非何杰金淋巴瘤，和曲妥珠單抗 Herceptin3 (Trastuzumab)，用于治療乳腺癌。諾華制藥的巴利昔單抗注射液，用于臨床各種器官移植的抗排斥治療，尤其在對腎移植后急性排斥反應(yīng)的治療。 3個批準(zhǔn)上市的治療性抗體藥物為我國自行開發(fā)的單抗。分別是：武漢生物制品研究所抗腎移植單抗 OKT3（注射用鼠源性抗人 T淋巴細(xì)胞 CD3 抗原單克隆抗體），也是最早批準(zhǔn)上市的國內(nèi)自行研制的抗體，具有免疫抑制作用，可逆轉(zhuǎn)對移植器官的排斥反應(yīng)；東莞宏遠(yuǎn)逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司的抗人 IL8 單克隆抗體乳膏，用于牛皮癬的治療；上海美恩生物技術(shù)有限公司開發(fā)的碘［ 131I］人鼠嵌合型腫瘤細(xì)胞核單克隆抗體注射液（ 131IchTNT），用于多種實(shí)體瘤，該藥物為國家 Ⅰ 類新藥，它的批準(zhǔn)上市標(biāo)志著我國抗體藥物的研究已經(jīng)進(jìn)入全新發(fā)展階段?，F(xiàn)在有 7個治療性產(chǎn)品處在臨床研究階段，包括：濟(jì)南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人 T 淋巴細(xì) 胞 CD3 表面抗原單克隆抗體，用于抗移植排斥；武漢生物制品所與第四軍醫(yī)大學(xué)合作研制的注射用抗腎病綜合癥出血熱病毒單克隆抗體（ I 型），用于出血熱的治療；第四軍醫(yī)大學(xué)細(xì)胞工程研究中心研制的國家 Ⅰ 類新藥碘［ 131I］肝癌片段抗體注射液，用于原發(fā)性肝癌的靶向治療，已完成臨床研究，臨床有效率（ CR+PR+MR）為 %，臨床獲益率 (CR+PR+MR+SD)達(dá) %， 21 個月的生存率為 %，適用于各期肝癌的治療，有望 2020 年上市。該抗體藥物的中試生產(chǎn)下游工藝經(jīng)不斷優(yōu)化，通過使用 SREAMLINE 擴(kuò)張 柱床吸附技術(shù)再配合疏水層析，取得了比傳統(tǒng)工藝更為理想的結(jié)果；北京百泰生物藥業(yè)公司的人源化單克隆抗體藥物 HR3 也已經(jīng)進(jìn)入 Ⅱ 期臨床，有望于明年投產(chǎn)，該產(chǎn)品具有大批量發(fā)酵和規(guī)模生產(chǎn)的特點(diǎn)。 HR3 是繼用于治療結(jié)腸癌淋巴轉(zhuǎn)移患者的 PANOREX和用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 HERCTPTIN之后，又一個面世的單克隆抗體實(shí)體瘤治療藥物，比美國的同類藥物 Erb