【正文】 )元素〔續(xù)〕 為什么需要方法驗證？,開發(fā)人用藥物的公司要受到不同的藥監(jiān)機構(gòu)的監(jiān)管。例如，向美國FDA申報藥物批準(pī zhǔn)，每一個新藥〔NDA〕和簡化藥〔ANDA〕申請都需要包括那些確定標識、劑量、質(zhì)量、純度、藥物活性成分和制劑強度〔包括制劑的生物利用度〕(參見21 CFR 314.50(d)(1) 和314.94(a)(9)(i))。 需要數(shù)據(jù)來說明是如何建立使測試所用的那些分析方法滿足準確度和可靠性的標準〔參見：21 CFR 211.165(e) and 211.194(a)(2)).,第七十九頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,80,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,如何進行(j236。nx237。ng)方法驗證? 分析程序的方法驗證過程是按照公司方案性和系統(tǒng)性收集的數(shù)據(jù)來支持分析程序。,第八十頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,81,建議(ji224。ny236。)的驗證元素〔續(xù)〕,法定分析程序: 法定分析程序的可適性必須在實際條件下進行核實(21 CFR 211.194(a)(2))。有關(guān)說明USP/NF程序適用于藥品或藥物活性物質(zhì)的信息必須包括在申報文件中。對于法定工程，需要額外的分析程序(例如雜質(zhì)分析)來支持藥品或藥物活性物質(zhì)的質(zhì)量。這些(zh232。xiē)額外的分析方法是需要驗證的。,第八十一頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,82,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,非法定分析程序 以下(yǐxi224。)驗證元素是ICH Q2A 和 ICH Q2B要求的: 準確度、精度〔重復(fù)性和中間精度〕、專屬性、檢測極限、定量極限、線性、測量范圍、方法穩(wěn)定性和強化研究。下表是所要求的細節(jié)。,第八十二頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,83,各種類型測試所所要求(yāoqi)的驗證特性,第八十三頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,84,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,釋放研究： 如果有法定方法就采用法定方法 在沒有(m233。i yǒu)法定方法的情況下，必須按照ICH有關(guān)API的指南來進行方法驗證。 拆解制劑研究： 為了滿足Q2要求，以便得到穩(wěn)定的等效仿制劑型，以下驗證元素是需要考慮的,第八十四頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,85,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,專屬性 諸如HPLC和GC的專屬方法 注入單個成分一檢查干擾 非專屬方法 設(shè)計實驗以排除任何其它干擾因素，例如，pH測量中，撫慰劑的pH和要用的緩沖溶液的pH都應(yīng)該測量以觀察(guānch225。)有沒有任何其它因素影響pH。全固體確定法中，苯乙基醇的蒸發(fā)性質(zhì)應(yīng)該認真檢查。,第八十五頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,86,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,系統(tǒng)精度 一般地，6次測量〔進樣〕的精度的相對標準誤差〔%RSD〕2% 是可以到達的 在較低濃度情況(q237。ngku224。ng)下，5%的相對標準偏差〔%RSD〕是可以接受的，例如，聚山梨醇酯80 的定量,第八十六頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,87,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,方法精度 分析6個重復(fù)的樣品：% RSD 2% 測量(c232。li225。ng)23批不同批號樣品，檢查批號到批號的差異,第八十七頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,88,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,準確度 對于摻入50%150%目標賦型劑的樣品，97%103% 的回收率是可以到達的 關(guān)于模擬(m243。nǐ)制劑的準確度,第八十八頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,89,聚山梨醇酯80 的準確度,第八十九頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,90,建議的驗證(y224。nzh232。ng)元素〔續(xù)〕,線性 最少需要5個從50%到150%濃度來覆蓋可能的較濃度與極高濃度 平均響應(yīng)(xiǎngy236。ng)因子的相對標準偏差〔%RSD〕應(yīng)該不超過 5%,第九十頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,91,線性,第九十一頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,92,常見問題和解決方案,低回收率 由于以下原因造成(z224。o ch233。nɡ): 不正確的樣品溶劑 在樣品制備中樣品喪失 解決方案 增加溶劑強度或改變介質(zhì)的pH 增加晃動時間或加大晃動/超聲強度,第九十二頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,93,常見問題和解決方案〔續(xù)〕,被分析物的物理特性(t232。x236。ng)，例如被分析物的光敏特性(t232。x236。ng)。聚山梨醇酯80 的分析就會收以下因子影響： 樣品使用的數(shù)量 氫氧化鈉的最后濃度 水解的溫度 水解的時間,第九十三頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,94,時間對山聚梨醇酯80水解(shuǐjiě)的影響,第九十四頁，共九十八頁。,Shanghai 2004,95,問題(w232。nt237。)？,第九十五頁，共九十八頁。,人有了知識，就會具備各種分析能力， 明辨是非的能力。 所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀， 古人說“書中自有黃金屋。 〞通過閱讀科技書籍，我們能豐富知識， 培養(yǎng)邏輯思維能力； 通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平， 培養(yǎng)文學(xué)情趣； 通過閱讀報刊，我們能增長(zēngzhǎng)見識，擴大自己的知識面。 有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操， 給我們巨大的精神力量， 鼓舞我們前進。,第九十六頁，共九十八頁。,第九十七頁，共九十八頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),Shanghai 2004。向藥品評審機構(gòu)例如FDA申報簡化藥品申報(ANDAs)，在體生物等效性和生物利用度需要參照RLD〔參照藥品〕進行研究。僅用于注射的針劑溶液或眼/耳溶液。諸如氣體(q236。tǐ)的吸入劑，例如吸入型藥品或吸入型麻醉劑。鼻用氣霧劑、鼻用溶液和懸濁液。固定相的顆粒大小和大小。HPLC系統(tǒng)i.d.。離子或可電離化合物的流動相最優(yōu)化〔續(xù)〕：離子對HPLC。確定檸檬酸和檸檬酸納的數(shù)量：。在樣品制備中樣品喪失,第九十八頁，共九十八頁。,