【正文】 二十頁，共一百七十六頁。 口服是癌痛治療的首選給藥途徑 能口服的患者盡量選擇口服 WHO、 EAPC、 NCCN指南推薦 121 第一百二十一頁，共一百七十六頁。 經(jīng)皮膚給藥 ? 優(yōu)勢：無首過效應(yīng) ? 劣勢： ? 起效慢： 6－ 12小時到達(dá)有效藥物濃度〔芬太尼貼劑〕 ? 藥物吸收影響因素多：如肥胖，氣候，外界 /體溫變化； ? 調(diào)整劑量不方便，藥物殘留劑量大，貼劑要回收； ? 皮膚過敏，對患者疼痛有提示作用，影響正常生活 ? 定位：不能口服的患者的選擇 第一百二十二頁，共一百七十六頁。 直腸給藥 ? 優(yōu)勢：首過效應(yīng)很少 ? 劣勢：吸收率受到不確定的影響：腸內(nèi)有無糞便，藥物在直腸的位置，局部患者不易接受 ? 定位：無法口服的患者 ? 〔國內(nèi)外均有緩釋嗎啡直腸給藥的臨床研究〕 第一百二十三頁，共一百七十六頁。 舌下含服給藥 ? 優(yōu)勢：無首過效應(yīng) ? 劣勢：吸收受口腔的 PH值等影響，脂溶性比水溶性易吸收，口腔不適，燒灼感 ? 定位：用于爆發(fā)痛處理〔鹽酸二氫埃托啡〕 ? 胃腸道功能障礙的患者 第一百二十四頁，共一百七十六頁。 肌肉注射給藥 ? 優(yōu)勢：吸收迅速 ? 劣勢： ? 長期注射的局部組織發(fā)生無菌性炎癥，硬結(jié) ? 血藥濃度波動大，加快阿片類藥物的耐受性，易出現(xiàn) “ 成癮〞 ? 肌注使用不方便，刺激性藥物或注入藥液容量過大時，均可導(dǎo)致疼痛 ? 肌注給藥不符合 WHO癌痛治療三階梯原那么，不推薦用于長期癌痛的治療 ? 定位：多用于急性疼痛或臨時止痛治療 第一百二十五頁，共一百七十六頁。 靜脈持續(xù)給藥 ? 優(yōu)勢：最迅速，有效和精確的給藥方式。 ? 血藥濃度迅速到達(dá)峰值，用藥后即刻鎮(zhèn)痛，效果 ? 可靠。 ? 劣勢：長期應(yīng)用不方便，費用高，有創(chuàng)給藥方式 ? 定位：可用于其他給藥方式效果不佳或副作用過大的疼痛 ? 患者 第一百二十六頁，共一百七十六頁。 疼痛得到控制的標(biāo)準(zhǔn)〔 33標(biāo)準(zhǔn)〕 ? 數(shù)字評估法的疼痛強度小于 3或到達(dá) 0 ? 24小時疼痛危象次數(shù)小于 3次 ? 24小時內(nèi)需要解救藥物次數(shù)小于 3次 ? 嗎啡劑量調(diào)整時間在 5天以內(nèi)，最好 2到 3天 127 第一百二十七頁，共一百七十六頁。 〔緩釋嗎啡〕美施康定 ? 美施康定適用于重度癌痛 ? 美施康定的常規(guī)初始劑量：中度疼痛 10mg開始，重度疼痛 1030mg起始， Q12小時一次，個別 Q8小時 ? 美施康定有二種規(guī)格： 10mg 、 30mg ? 整片吞服，不可嚼碎 ? 對于以前使用過速釋阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，應(yīng)在給予 MST初始劑量的同時給予最后一次劑量的原有藥物 ? 根據(jù)美施康定 12小時控釋特點，換算成 MST的劑量除以 2再按 12小時間隔給藥 第一百二十八頁，共一百七十六頁。 美施康定的劑量個體化方案 ? 初始劑量確實定： ? 根據(jù)疼痛程度、年齡及服鎮(zhèn)痛藥病史 ? 從 1030mg Q12h 開始 ? 劑量調(diào)整： ? 劑量滴定方案〔 TIME原那么〕 第一百二十九頁，共一百七十六頁。 美施康定 174。劑量滴定舉例〔 TIME 原那么〕 130 第一百三十頁，共一百七十六頁。 美施康定劑量滴定 ? 第一天：固定量＝美施康定 1030mg q12h 解救量＝嗎啡即釋片 q24h 疼 痛未能得到有效控制時，增加劑量。 (NCCN指南 ) 疼痛評分 7－ 10分，考慮增量 50％－ 100％ 疼痛評分 4－ 6分，考慮增量 25％－ 50％ 疼痛評分 1－ 3分，考慮增量 25％ ? 第二天：總固定量 (1+％增量 )，分 2次口服，即 q12h 當(dāng)日總固定量＝ 前日總固定量＋前日總解救量 解救量＝當(dāng)日總固定量的 10% ? 依法逐日調(diào)整劑量至疼痛 ≤2 ，如疼痛仍有波動繼續(xù)用以上方法進(jìn)行滴定。 131 第一百三十一頁，共一百七十六頁。 備注：假設(shè)經(jīng)放療、化療后，疼痛緩解，那么劑量可按照 25%50%遞減，如有必要可逐漸停藥 Titrate Increase Manage Elevate 如有必要，每 24小時劑量調(diào)整 1次 應(yīng)按 25%50%的幅度增加劑量 當(dāng)爆發(fā)痛發(fā)生時，如用即釋嗎啡來處理，其量是 12小時美施康定 174。的 1/4－ 1/3 當(dāng)患者應(yīng)用美施康定 174。后達(dá)不到 12小時鎮(zhèn)痛并需要加用即釋阿片類藥物〔每日超過 2次時〕，即應(yīng)考慮增加下一次美施康定 174。的用量 美施康定 174。劑量滴定的 TIME原那么 第一百三十二頁，共一百七十六頁。 * 柳子川，中國腫瘤臨床與康復(fù)， 1999。6:7981 國內(nèi)一項針對使用美施康定的研究顯示： 理想控制癌痛 —— 局部病人需要口服大劑量嗎啡和美施康定 174。 133 第一百三十三頁，共一百七十六頁。 理想控制癌痛 —— 局部病人需要口服大劑量嗎啡和美施康定 174。 Michaela Bercovitch .cancer. 1999。86:871877 * 國外一項針對 651例寧養(yǎng)院住院的晚期癌痛病人進(jìn)行的臨床研究顯示 ： 134 第一百三十四頁，共一百七十六頁。 美菲康〔鹽酸嗎啡緩釋片〕 ? 太極集團(tuán)，四川西南藥業(yè) ? 10mg,30mg兩種規(guī)格 ? 符合三階梯要求的藥物 ? 特點 ? 成份： 鹽酸嗎啡 ? 劑型：緩釋片 第一百三十五頁，共一百七十六頁。 硫酸嗎啡與鹽酸嗎啡 硫酸嗎啡 (C17H19NO2 H2SO4 5H2O 98101% 912% 250℃ 分子式 純度 (干基含量 ) 雜質(zhì) (枯燥失重 ) 穩(wěn)定性 (熱分解溫度 ) PH值 水溶性 (mg/ml) 鹽酸嗎啡 C17H19NO3 HCl 3H2O 98% 1215% 200℃ 摘自： (英國藥典 ) Merk Index(默克索引 ) 第一百三十六頁，共一百七十六頁。 奧施康定 174。羥考酮緩釋片 ? 純阿片受體沖動劑，與阿片受體的 受體和 受體結(jié)合。 ? 來源于蒂巴因，蒂巴因是在罌粟中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)。 ? 美國臨床應(yīng)用已有 90多年的歷史 第一百三十七頁，共一百七十六頁。 4， 5環(huán)氧基 14羥基 3甲氧基 17甲基嗎啡烷 6酮鹽酸鹽 羥考酮的化學(xué)結(jié)構(gòu) 138 第一百三十八頁，共一百七十六頁。 生物利用度最高的口服強阿片藥 ? 羥考酮口服生物利用度為 6087%。 ? 由于首過效應(yīng) ,嗎啡的口服生物利用度較低，為 15%65%。 ? 羥考酮不象嗎啡那樣受首過效應(yīng)的影響，口服后到達(dá)體循環(huán)的藥物較多。 ? 羥考酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中的 3甲氧基保護(hù)該藥免受首過效應(yīng)的影響。 羥考酮藥代動力學(xué) 1 139 第一百三十九頁，共一百七十六頁。 ? 肝臟代謝，腎臟排泄；代謝產(chǎn)物為羥氫嗎啡酮和去甲羥考酮。 ? 去甲羥考酮止痛作用非常弱，血藥濃度極微，與羥考酮的止痛作用無關(guān)。 ? 羥氫嗎啡酮是一種強效止痛劑，但其血藥濃度非常低，所以與羥考酮的止痛作用也無關(guān)。 ? 羥考酮代謝物與其止痛作用無關(guān) 羥考酮藥代動力學(xué) 2 第一百四十頁，共一百七十六頁。 羥考酮代謝示意圖 生物利用度 6087% 胃內(nèi)吸收 首過代謝 羥考酮肝內(nèi)代謝 尿中排泄 羥氫嗎啡酮和去甲羥考酮（主要） (血中含量極少） 靶部位 第一百四十一頁，共一百七十六頁。 奧施康定 174。先進(jìn)的控釋技術(shù)〔 1〕 ? 口服后羥考酮通過兩種機(jī)制從奧施康定 174。片劑中釋放：溶解和擴(kuò)散。 ? 羥考酮通過溶解從片劑外表被釋放出來，使羥考酮在血漿中的濃度有一個迅速早期的升高。 ? 進(jìn)入到片劑內(nèi)的液體先溶解羥考酮，然后羥考酮從片劑內(nèi)擴(kuò)散出來。由于被兩種疏水成份的〔丙烯酸樹脂多聚體和脂肪醇〕包被，延緩液體的進(jìn)入，羥考酮從片劑內(nèi)釋放是緩慢的。 142 第一百四十二頁，共一百七十六頁。 奧施康定 174。先進(jìn)的控釋技術(shù)〔 2〕 ? 奧施康定 174。片劑必須整片吞服，壓碎或嚼碎片劑會破壞先進(jìn)的控釋系統(tǒng)，導(dǎo)致大劑量的羥考酮被迅速吸收。 ? AcroContin 174?？蒯屜到y(tǒng)與美施康定 174。片劑的 Contin174。 控釋系統(tǒng)是不相同的， AcroContin174。 系統(tǒng)中的疏水成份之一是丙烯酸樹脂，而 Contin174。系統(tǒng)那么是羥乙基纖維素。 第一百四十三頁，共一百七十六頁。 奧施康定 174。藥代動力學(xué) ? 快速吸收段： 38%的羥考酮即刻釋放，吸收半衰期為 37分鐘 ? 慢速吸收段 : 62%的羥考酮緩慢釋放，吸收半衰期為 144 第一百四十四頁，共一百七十六頁。 奧施康定 174。血藥濃度特點 ACROCONTIN174。技術(shù)使血藥濃度獨具優(yōu)勢：達(dá)峰迅速、藥效持久 即釋局部：使血藥濃度迅速提高；控釋局部：使血藥濃度持續(xù)平穩(wěn) Ref: Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996。42:74756 即釋型藥物 普通控釋型藥物 奧施康定 174。 （含 ACROCONTIN174。技術(shù)） 第一百四十五頁，共一百七十六頁。 奧施康定 174。片屢次給藥 血藥濃度特點及優(yōu)勢 即釋局部：初次使用：使血藥濃度迅速提高 重復(fù)使用：使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù) 12小時 控釋局部：維持 12小時的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，防止“峰谷〞現(xiàn)象 血藥濃度模型曲線 2 實際血藥濃度曲線 1 Ref: 1. Ref: Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996。42:74756 2. 梁文權(quán) ?生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué) ?2024。 231 中毒濃度 有效濃度 血藥濃度 146 第一百四十六頁，共一百七十六頁。 肝功能對奧施康定 174。藥代動力學(xué)影響〔 1〕 臨床研究重度肝功能不全的病人有以下變化： 羥考酮和去甲羥考酮的 Cmax〔最頂峰值〕比正常受試者分別高 50%和 20%； 羥考酮和去甲羥考酮的 AUC〔吸收程度〕也比正常受試者分別高 95%和 65%； 羥氫嗎啡酮的 Cmax 和 AUC 比正常受試者低； 消除半衰期比正常受試者長 23個小時。 147 第一百四十七頁，共一百七十六頁。 肝功能對奧施康定 174。藥代動力學(xué)影響〔 2〕 結(jié)論 奧施康定 174。不宜用于中度到重度肝功能不全病人。伴有輕度肝功能不全的病人可以應(yīng)用，但應(yīng)減少藥物用量。 第一百四十八頁，共一百七十六頁。 腎功能對奧施康定 174。藥代動力學(xué)影響 (1) 臨床研究說明重度腎功能不全病人 有以下變化 : 羥考酮和去甲羥考酮的 Cmax 〔最頂峰值〕比正常受試者分別高 50%和 20%； 羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的 AUC〔吸收程度〕比正常受試者分別高 60%和 50%和 40%； 消除半衰期比正常受試者長 1個小時。 第一百四十九頁，共一百七十六頁。 腎功能對奧施康定 174。藥代動力學(xué)影響 (2) 結(jié)論 奧施康定 174。不宜用于嚴(yán)重腎衰病人。輕度到中度腎功能不全病人可以應(yīng)用，但應(yīng)減少藥物用量。 第一百五十頁，共一百七十六頁。 老年人的奧施康定 174。藥代動力學(xué) ? 臨床研究顯示，老年人〔 65歲〕口服奧施康定 174。，羥考酮的血漿去除率只有輕微下降，血藥濃度比年輕人約高 15%4。 ? 結(jié)論：成年人的初始劑量適用于大多數(shù)老年人，體弱的老年病人可適當(dāng)減少藥物劑量。 第一百五十一頁，共一百七十六頁。 根據(jù)奧施康定說明書提示：應(yīng)用奧施康定應(yīng)根據(jù)病情仔細(xì)滴定劑量，大多數(shù)患者的最高用藥劑量為200mg/Q12h，少數(shù)患者可能需要更高的劑量。迄今，臨床報道的個體用藥最高劑量為 520mg/Q12h. 奧施康定多大劑量是平安的？ 第一百五十二頁，共一百七十六頁。 小結(jié) — 奧施康定的特點及優(yōu)勢 ? 生物利用度高〔６０－８７％〕，鎮(zhèn)痛作用強，鎮(zhèn)痛作用是口服嗎啡的１ .52倍 ? ３８％即釋成份，６２％控釋成份，使奧施康定１小時內(nèi)快速起效，１２小時持續(xù)強效鎮(zhèn)痛，滿足快速鎮(zhèn)痛與持久鎮(zhèn)痛的雙重需要 ? 阿片受體純沖動劑，無劑量封頂，無 “ 天花板〞效應(yīng) ? 作用于阿片受體 ， 受體，對各種性質(zhì)疼痛均有效 ? 不良反響少，病人耐受性好 ? 覆蓋ＷＨＯ三階梯中的二