【正文】 ●藥物的不良反響不容無視 ●聯(lián)合用藥及時、恰當(dāng) 第一百一十八頁，共一百四十五頁。 肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 (1)主要經(jīng)肝臟去除，肝功能減退時去除減少，但并無明顯毒性反響發(fā)生。 處理：慎用或減量 大環(huán)內(nèi)酯類 (除外酯化物 )、林可、克林 (2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝去除；肝功能減退時去除減少或代謝物排出減少，導(dǎo)致毒性反響。 處理：防止應(yīng)用 氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等 第一百一十九頁，共一百四十五頁。 (3)經(jīng)肝、腎兩途徑去除。肝功能減退時，血濃度增高；如同時有腎功能減退，血濃度增高更明顯。 處理：嚴(yán)重肝病時，尤其肝腎功能同時減退時減量使用，大局部青霉素類、頭孢菌素類、甲硝唑。 (4)主要經(jīng)腎排泄 處理：不需調(diào)整劑量 氨基糖苷類，青霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、萬古霉素、多粘菌素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。 第一百二十頁，共一百四十五頁。 腎功能減退時劑量的調(diào)整依據(jù) ?腎功能損害程度 ?抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點及腎毒性的大小 第一百二十一頁，共一百四十五頁。 腎功能損害的程度 腎功能試驗 正常值 腎功能減退 輕度 中度 重度 內(nèi)生肌酐清除率(ml/min) 90－ 120 ≤80 ≤50 10 血肌酐 (umol/L) 53106 133177 177442 442 血尿素氮 血非蛋白氮 輕度損害：正常劑量的 1/2~2/3 中度損害：正常劑量的 1/5~1/2 重度損害：正常劑量的 1/10~1/5 第一百二十二頁，共一百四十五頁。 腎功能不全患者抗菌藥物的選用 正常劑量或劑量略減〔肝臟代謝或雙代謝〕 阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、頭孢噻肟頭孢哌酮、頭孢曲松、紅霉素、磷霉素、林可霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、酮康唑、異煙肼、乙胺丁醇。 按正常劑量減半使用：〔腎臟代謝、有腎毒性〕 青霉素、阿洛西林、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、氧氟沙星、磺胺甲噁唑甲氧芐啶。 防止應(yīng)用，確有指征應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測下并顯著減量使用的藥物 氨基糖苷類、萬古霉素、替考拉寧、兩性霉素 B 禁用：四環(huán)素 (多西環(huán)素除外 )、呋喃類、萘啶酸。 第一百二十三頁，共一百四十五頁。 ●根據(jù)不同的細(xì)菌選擇抗菌藥物 ●根據(jù)藥代動力學(xué)特征選擇藥物 ●根據(jù)患者的病理特征選擇藥物 ●根據(jù) PK/PD理論設(shè)計給藥方案 ●藥物的不良反響不容無視 ●聯(lián)合用藥及時、恰當(dāng) 第一百二十四頁，共一百四十五頁。 抗菌藥物分類 主要藥效參數(shù) 藥物 時間依賴性 （短 PAE） Time above the MIC 45% interval 青霉素、頭孢菌素類氨曲 南、林可霉素 大環(huán)內(nèi)酯（除阿奇霉素） 時間依賴性 （長 PAE） 24hr AUC/MIC 阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯類、 奎奴普丁 /達福普汀 濃度依賴性 （長 PAE） Cmax /MIC (8~10) 24hr AUC/MIC 氨基甙類、氟喹諾酮類、甲硝唑 抗菌藥的 PK/PD分類 第一百二十五頁，共一百四十五頁。 時間依賴型抗菌藥物概念： 抗生素在體內(nèi)的殺菌作用主要取決于藥物在血與組織中的濃度維持在致病菌最低抑菌濃度〔 MIC〕以上的時間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大，即殺菌效果及速度受藥物接觸時間的影響要大于受濃度的影響。 2024/9/26 126 第一百二十六頁，共一百四十五頁。 有效、合理的給藥方案： 掌握時間間隔 此類抗生素〔尤其是青霉素、頭孢菌素除碳青霉烯類、四代頭孢外〕大多半衰期短、后效應(yīng)〔 PAE〕幾乎無或短，故推薦間隔 4h、6h或 8h等給藥〔屢次給藥〕。隨意延長給藥間隔，將無法保證 T＞ MIC超過 4050% 對于高 MIC病原菌甚至可采用持續(xù)靜脈輸注的方法。 2024/9/26 127 第一百二十七頁，共一百四十五頁。 ?內(nèi)酰胺類 TMIC tMIC tMIC tMIC 時間 濃 度 MIC 第一百二十八頁，共一百四十五頁。 大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素 能積蓄于巨噬細(xì)胞 ， 且具有從細(xì)胞緩慢外排特點 ， 可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用 ， 其作用持久 。 臨床每日 1次給藥即能取得理想療效 。 第一百二十九頁，共一百四十五頁。 濃度依賴性抗菌藥物概念： 藥物峰值濃度越高 ,對致病菌殺傷力越強 ,殺傷速度越快。當(dāng)血藥濃度到達 8～ 10倍最低抑菌濃度 (MIC)時，可到達最大殺菌效應(yīng)。 臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度。 第一百三十頁，共一百四十五頁。 ●濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強 ●持續(xù)長久的藥效及 PAE及 PALE 。 ●在日劑量不變的情況下，單次給藥，可獲得較 1日屢次給藥更大的 Cmax 第一百三十一頁，共一百四十五頁。 氨基糖苷類抗生素 ? 日劑量單次給藥可降低適應(yīng)性耐藥和耳腎毒性的發(fā)生率 。 ? 耳蝸毛細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基糖苷類的過程為飽和過程 ， 在低濃度時如細(xì)胞攝取氨基糖苷類已飽和 ， 那么增加藥物濃度攝取不會再增加 。 ? 一日屢次或持續(xù)靜滴時 ， 盡管血漿藥物峰濃度相對較低 ， 但是維持時間長 ， 因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取 ， 易造成蓄積中毒 。 第一百三十二頁，共一百四十五頁。 喹諾酮類 ● 濃度依賴性抗生素， PAE較長。 ● 毒性作用呈濃度依賴性。 日劑量單次應(yīng)用于這類藥物的 爭議較大。 多數(shù)為日劑量 1～ 2次給藥。 第一百三十三頁，共一百四十五頁。 ●根據(jù)不同的細(xì)菌選擇抗菌藥物 ●根據(jù)藥代動力學(xué)特征選擇藥物 ●根據(jù)患者的病理特征選擇藥物 ●根據(jù) PK/PD理論設(shè)計給藥方案 ●藥物的不良反響不容無視 ●聯(lián)合用藥及時、恰當(dāng) 第一百三十四頁，共一百四十五頁。 常見的引起不良反響的 抗菌藥物分布 第一百三十五頁，共一百四十五頁。 青霉素腦病〔周圍神經(jīng)損害的神經(jīng)毒性作用〕 表現(xiàn)：反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、肌肉陣攣、昏睡及嚴(yán)重精神病癥。 原因： ● 劑量過大 (＞ 2024萬 u／日 , ＞ 500萬 u／次 ) 腎功能不全或減退未減量， ● 滴注速度過快 (＞ 50萬 u／分 ) ● 鞘內(nèi)給藥 ● 長期使用 β 內(nèi)酰胺類抗生素導(dǎo)致體內(nèi) vitB12吸收減少 第一百三十六頁，共一百四十五頁。 “戒酒硫樣〞反響 頭孢類藥物：頭孢唑啉、頭孢米諾、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢曲松、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多等 機理：因母核上有硫代甲基四氮唑取代基，與乙醇聯(lián)合應(yīng)用時，體內(nèi)的乙醛脫氫酶的活性被抑制，可引起體內(nèi)乙醛不能轉(zhuǎn)化為乙酸，從而引起乙醛蓄積而呈 “醉酒狀〞，稱 “雙硫侖〞樣反響 。 臨床病癥：表現(xiàn)為顏面潮紅、惡心、頭痛、血壓下降等一系列血管運動性及神經(jīng)、精神病癥。 另外，甲硝唑、替硝唑也有 “戒酒硫樣〞反響。 處理：用藥前后 7天內(nèi)應(yīng)禁止飲酒或含酒精飲料。 第一百三十七頁，共一百四十五頁。 氟喹諾酮的光毒性 陽光能量激發(fā)皮膚氧自由基產(chǎn)生，啟動炎癥反響，暴露于陽光的皮膚出現(xiàn)損害。 輕者：紅斑、水腫、脫屑、蛻皮、色素沉著 重者：大皰性皮炎、甚至皮膚癌 原因：與 FQ第 8位基團有關(guān)，劑量依賴性 洛美沙星、莫西沙星＞氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星 建議：減少戶外活動，不宜長時間在日光下暴露皮膚。 第一百三十八頁，共一百四十五頁。 ●根據(jù)不同的細(xì)菌選擇抗菌藥物 ●根據(jù)藥代動力學(xué)特征選擇藥物 ●根據(jù)患者的病理特征選擇藥物 ●根據(jù) PK/PD理論設(shè)計給藥方案 ●藥物的不良反響不容無視 ●聯(lián)合用藥及時、恰當(dāng) 第一百三十九頁，共一百四十五頁。 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 目的： ① 增強療效 ② 減少不良反響 ③ 延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生 ④ 擴大抗菌譜 第一百四十頁，共一百四十五頁。 聯(lián)合用藥的指征 ① 病因未明的嚴(yán)重感染，如：急性重癥感染 ② 單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染，如：細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 ③ 單一藥物難以控制的混合感染，如：腹腔臟器穿孔 ④ 長期用藥易產(chǎn)生耐藥性，如抗結(jié)核藥 ⑤ 聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物減少劑量，如兩性霉素 B與氟胞嘧啶合用 ⑥ 藥物不易滲入的部位感染，如：青霉素 + SD治療流腦 第一百四十一頁，共一百四十五頁。 抗菌藥物協(xié)同的機制 ? 兩藥的作用機制相同－如 SMZTMP ? 兩藥的作用機制不同 青霉素類與氨基糖苷類治療腸球菌感染 兩性霉素 B與氟胞嘧啶 ? 抑制不同的耐藥菌群－如抗結(jié)核藥 第一百四十二頁，共一百四十五頁。 合理用藥不僅僅是技術(shù)問題 ,更多在于加強監(jiān)督管理。 發(fā)現(xiàn)問題、培訓(xùn)教育、實施干預(yù)、持續(xù)改進 保證使抗菌藥物合理應(yīng)用不流于形式 抗菌藥物合理應(yīng)用的監(jiān)督 第一百四十三頁，共一百四十五頁。 謝謝大家！ 第一百四十四頁，共一百四十五頁。 內(nèi)容總結(jié) 合理用藥指標(biāo)釋義。累計 DDDs＝所有抗菌藥物 DDDs的總和。追加第２劑，必要時第３次〔頭孢曲松除外〕。水解酶 :如 β內(nèi)酰胺酶可水解 β內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子從而使細(xì)菌具有耐藥性。經(jīng)驗用藥 ≠個人經(jīng)驗。哌拉西林、美洛西林。青霉素類：哌拉西林，替卡西林、美洛西林。舒巴坦及含舒巴坦制劑素。 (2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝去除。當(dāng)血藥濃度到達 8～ 10倍最低抑菌濃度 (MIC)時，可到達最大殺菌效應(yīng)。謝謝大家 第一百四十五頁，共一百四十五頁。