xx制藥-質(zhì)量風險管理在制藥業(yè)的應用-資料下載頁
2025-02-26 16:19本頁面
【正文】 的高效過濾器。 ? 無菌制備的產(chǎn)品的處理和灌裝以及對外暴露的無菌設備的處理，應在 B級區(qū)內(nèi)局部 A級條件下進行。 62 3/3/2023 歐盟 GMP （ 1997,2023) ? 空氣微粒標準與 WHO GMP 相同 2023 級別 b 空氣樣 CFU/m3 沉降碟 (?90mm) CFU/4小時 c 接觸碟 (?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ?1 ?1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 63 3/3/2023 歐盟 GMP （ 1997,2023) ? 層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為 ?20％m/s(指導值 ) ? B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中 A級區(qū)所處的背景環(huán)境 ? 為了達到 B、 C、 D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設備和操作人員的數(shù)量來決定。 A,B,C區(qū)應配有合適終端過濾器，如高效過濾器。 ? 2023版比 1997版增加了 A級區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測的要求，并建議對 B級區(qū)也進行連續(xù)監(jiān)測 。 64 3/3/2023 FDA無菌生產(chǎn)指南 2023 只有動態(tài)標準，無靜態(tài)標準 65 3/3/2023 FDA 2023 ? 無菌操作區(qū)為 ISO5 ? 與無菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為 ISO7。（等同于動態(tài)的 B級） 66 3/3/2023 趨勢 ? B級區(qū)污染風險太高－否定了 B級環(huán)境動態(tài)下能實現(xiàn)無菌，進行無菌操作的概念 ? 對無菌操作的保護的要求越來越強化 ? 動態(tài)標準、監(jiān)控取代靜態(tài)標準 ? 充分認識到：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證很大程度上取決于無菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響 ? 對最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化 ? 歐洲制袋 /灌裝連續(xù)化 LVP已不要求 A級保護 67 3/3/2023 結(jié)論 ? 歐美對核心區(qū)的標準和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標準略低。 ? 良好的外圍環(huán)境對保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對降低產(chǎn)品污染風險有重要意義。 ? 實際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達到靜態(tài)標準 68 3/3/2023 無菌灌裝區(qū)能產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品嗎？ ? 風險：增加了無菌生產(chǎn)環(huán)境的污染概率 ? 原因：生產(chǎn)活動增加 ? 動因：增加設備利用率，降低成本 ? 措施 ? 足夠的生產(chǎn)活動空間 ? 合理的生產(chǎn)計劃：足夠的環(huán)境凈化時間，有環(huán)境驗證與監(jiān)控數(shù)據(jù)支持 ? 避免污染：一切按無菌灌裝工藝的要求操作 69 3/3/2023 物料管理中的應用 ? 歐盟企業(yè)通常采用供應商年度 GMP風險評估方式，確定審計計劃 ? 政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂意采用風險評估方式 ? 目的：減少資源浪費 ? 限于政府檢查資源，要求 QP代替政府評估原料供應商的 GMP狀態(tài)，簽署 QP Declaration 70 3/3/2023 年度原料供應商 GMP評估表 分值 得分 生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性 無菌原料藥 10 由基因轉(zhuǎn)移有機體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥 10 非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵 3 有機合成或從生物原料中萃取 6 無機合成 9 成鹽沉淀 12 上次審計情況 過去 2年內(nèi)進行過審計 20 過去 3年內(nèi)進行過審計 16 從未審計 0 CAPA情況 未糾正的重要缺陷： 0 5 未糾正的重要缺陷： 1或 2 3 未糾正的重要缺陷： 3或 4 1 未糾正的重要缺陷： 5或更多 0 71 3/3/2023 年度原料供應商 GMP評估表（續(xù)） 分值 得分 原料質(zhì)量檢驗 無 OOS 10 OOS率 % 7 OOS率 1% 4 OOS率 1% 0 GMP和其他質(zhì)量認證 官方 GMP證 10 ISO 9001證 5 USFDA EIR 5 DMF， COS或 CEP 20 上次審計后工藝重要變更 5 總得分 得分 71100： GMP狀態(tài)良好，本年度無需進行現(xiàn)場審計 得分 4170： GMP狀態(tài)不很好，但本年尚無需進行審計。若下年度評估無提高， 則需安排審計 得分低于 40: GMP狀態(tài)不好，需安排審計 72 3/3/2023 生產(chǎn)及其計劃 氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從 24小時延長至 48小時 ? 微生物風險分析 發(fā)生變化的工藝步驟 潛在風險的來源 擬采取的風險控制方法 風險受控程度 灌裝機 淋洗時限 可能造成灌裝機內(nèi)出現(xiàn)微生物繁 殖，增加滅菌前微生物含量 ① . 藥液在灌裝前經(jīng) 2個 濾器過濾，自身帶菌量很低 ② . 發(fā)生連續(xù)停機超出 2小時的情況下，仍對灌裝機進行淋洗 高 灌裝設備 周邊環(huán)境 的消毒頻率 導致灌裝設備周邊環(huán)境消毒頻率 下降，可能造成灌裝機周邊環(huán)境 惡化 淋洗后每 24小時內(nèi)短時間停機 1 次，對灌裝設備周邊外部環(huán)境進 行消毒 高 終端過濾器 沖洗及完整 性檢測頻率 終端過濾器沖洗及完整性檢測頻 率從原先的 24小時降低到 48小 時，增加了因過濾器完整性檢測 不合格而受影響的生產(chǎn)批數(shù) 藥液在灌裝前經(jīng) 2個 器過濾，同時出現(xiàn)完整性檢測不 合格的可能性很低 高 73 3/3/2023 氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從 24小時延長至 48小時 ? 驗證 ? 對變更后工藝所帶來風險的受控程度，應通過驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認。 ? 由于預期風險受控程度高，故采用生產(chǎn)時同步驗證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進行檢測 ? 監(jiān)控灌封間層流臺 ? 年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧 74 3/3/2023 總結(jié) 質(zhì)量風險管理 ? 歐美 GMP的最新發(fā)展 ? 已在歐美制藥工業(yè)和監(jiān)管部門普遍應用 ? 以科學為基礎，行業(yè)和監(jiān)管溝通、達成共識的思想基礎 ? 達到質(zhì)量期望和成本的合理平衡 75 3/3/2023 謝謝！ 76 3/3/2023 演講完畢，謝謝觀看！
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