xx制藥-質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用-預(yù)覽頁
【正文】 ? 管理措施 ? 在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗 ? 所有原輔料的含菌量檢驗方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過科學(xué)的驗證 35 3/3/2023 生產(chǎn)過程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險評估 ? 風(fēng)險評估 ? 檢驗方法均經(jīng)過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性 ? 風(fēng)險水平評級：可以接受 36 3/3/2023 產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險評估 ? 缺陷模式 ? 產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的密封完好性 ? 后果：產(chǎn)品無菌得不到保證 ? 原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計不合理 37 3/3/2023 產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險評估 ? 管理措施 ? 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過定期審計。 ? 20年來符合國際先進 GMP的無菌藥品生產(chǎn)實際經(jīng)驗。 ? 對偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性 40 3/3/2023 質(zhì)量評價程序的風(fēng)險評估 ? 管理措施 ? 嚴格的質(zhì)量評價程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負責(zé)人審核。 ? 原因和污染途徑： ? 包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復(fù)合袋，60副裝紙盒、 6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌 ? 使用方式：塑料袋進 C級區(qū)； C、 B級緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋；復(fù)合袋移入 B級更衣室 ? 風(fēng)險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢 質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施 52 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施 ? 糾正（ Correction） ? 更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面 ? 評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－偶有檢出 ? 增加紫外線照射復(fù)合袋表面 25分鐘 /面，并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面 5分鐘 ? 評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－恢復(fù)正常 ? 糾偏措施（ Corrective Action) ? 使用進口多層密封包裝無菌手套 ? 驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果 ? 預(yù)防措施（ Preventive Action） 53 3/3/2023 藥品監(jiān)管應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理 ? 有針對性地制定檢查方案 ? SMF ? PQR ? 有重點地實施檢查 ? 偏差處理報告 ? 變更控制 ? 驗證 ? 運用質(zhì)量風(fēng)險管理概念分析判斷具體問題 ? 科學(xué)為基礎(chǔ)，不一刀切 54 3/3/2023 廠房設(shè)施和設(shè)備 ? 設(shè)計 ? 降低污染 ? 預(yù)防混淆 ? 衛(wèi)生狀況 ? 為什么無菌灌裝工藝要在 B級背景下的 A級環(huán)境內(nèi)進行？ ? 無菌灌裝區(qū)能安排最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)嗎？ ? 制袋和灌裝能分別在兩個廠內(nèi)進行嗎？ 55 3/3/2023 非最終滅菌的無菌制劑的質(zhì)量風(fēng)險 ? 無菌保證水平 ? 灌裝容器數(shù)不低于 3000，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長（ WHO 1992) ? 95%置信限下，污染概率小于 %（歐盟 1997， 2023） ? 灌裝容器數(shù) 5000以下時，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長（美國 FDA） ? 無菌保證取決于 ? 包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌 （污染概率 106) ? 藥液除菌過濾 （微生物截留率 107/cm2） ? 無菌生產(chǎn)環(huán)境 ? 無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程 ? 生產(chǎn)環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素 56 3/3/2023 非最終滅菌無菌藥品環(huán)境的特殊性 特殊的風(fēng)險，決定了環(huán)境的特殊要求 ? 創(chuàng)造、維持無菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動產(chǎn)生的污染 ? 環(huán)境潔凈標準和 HVAC系統(tǒng)設(shè)計都以此為目標 57 3/3/2023 國際上無菌生產(chǎn)潔凈度要求的演變 ? WHO GMP 1992 （靜態(tài)） 潔凈級別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度 m 5μ m CFU/m3 A(層流臺 ) 3500 0 1 B 3500 0 5 C 350000 2023 100 D 3500000 20230 500 58 3/3/2023 WHO GMP 2023 級別 靜態(tài) 動態(tài) 最大允許粒子數(shù)/m3 最大允許粒子數(shù)/m3 A 3 500 0 3500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 59 3/3/2023 WHO GMP 1992 ? 層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風(fēng)，水平風(fēng)速約 ，垂直風(fēng)速約 ，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定。 After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively. 60 3/3/2023 WHO GMP 2023（動態(tài)） 級別b 空氣樣 CFU/m3 沉降碟(?90mm) CFU/4小時 c 接觸碟(?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ?3 ?3 ?3 ?3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 61 3/3/2023 WHO GMP 2023 ? 層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 ?20％m/s(指導(dǎo)值 ) ? B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中 A級區(qū)所處的背景環(huán)境 ? 為了達到 B、 C、 D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。 A,B,C區(qū)應(yīng)配有合適終端過濾器，如高效過濾器。 ? 良好的外圍環(huán)境對保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對降低產(chǎn)品污染風(fēng)險有重要意
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