xx制藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用-資料下載頁(yè)
2025-02-26 15:59本頁(yè)面
【正文】 的高效過(guò)濾器。 ? 無(wú)菌制備的產(chǎn)品的處理和灌裝以及對(duì)外暴露的無(wú)菌設(shè)備的處理，應(yīng)在 B級(jí)區(qū)內(nèi)局部 A級(jí)條件下進(jìn)行。 62 3/3/2023 歐盟 GMP （ 1997,2023) ? 空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)與 WHO GMP 相同 2023 級(jí)別 b 空氣樣 CFU/m3 沉降碟 (?90mm) CFU/4小時(shí) c 接觸碟 (?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ?1 ?1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 63 3/3/2023 歐盟 GMP （ 1997,2023) ? 層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 ?20％m/s(指導(dǎo)值 ) ? B級(jí)區(qū)：指無(wú)菌配制和灌裝中 A級(jí)區(qū)所處的背景環(huán)境 ? 為了達(dá)到 B、 C、 D級(jí)區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。 A,B,C區(qū)應(yīng)配有合適終端過(guò)濾器，如高效過(guò)濾器。 ? 2023版比 1997版增加了 A級(jí)區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測(cè)的要求，并建議對(duì) B級(jí)區(qū)也進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè) 。 64 3/3/2023 FDA無(wú)菌生產(chǎn)指南 2023 只有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 65 3/3/2023 FDA 2023 ? 無(wú)菌操作區(qū)為 ISO5 ? 與無(wú)菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為 ISO7。（等同于動(dòng)態(tài)的 B級(jí)） 66 3/3/2023 趨勢(shì) ? B級(jí)區(qū)污染風(fēng)險(xiǎn)太高－否定了 B級(jí)環(huán)境動(dòng)態(tài)下能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌，進(jìn)行無(wú)菌操作的概念 ? 對(duì)無(wú)菌操作的保護(hù)的要求越來(lái)越強(qiáng)化 ? 動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控取代靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) ? 充分認(rèn)識(shí)到：非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證很大程度上取決于無(wú)菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響 ? 對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化 ? 歐洲制袋 /灌裝連續(xù)化 LVP已不要求 A級(jí)保護(hù) 67 3/3/2023 結(jié)論 ? 歐美對(duì)核心區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標(biāo)準(zhǔn)略低。 ? 良好的外圍環(huán)境對(duì)保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對(duì)降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。 ? 實(shí)際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 68 3/3/2023 無(wú)菌灌裝區(qū)能產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品嗎？ ? 風(fēng)險(xiǎn)：增加了無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的污染概率 ? 原因：生產(chǎn)活動(dòng)增加 ? 動(dòng)因：增加設(shè)備利用率，降低成本 ? 措施 ? 足夠的生產(chǎn)活動(dòng)空間 ? 合理的生產(chǎn)計(jì)劃：足夠的環(huán)境凈化時(shí)間，有環(huán)境驗(yàn)證與監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)支持 ? 避免污染：一切按無(wú)菌灌裝工藝的要求操作 69 3/3/2023 物料管理中的應(yīng)用 ? 歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度 GMP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式，確定審計(jì)計(jì)劃 ? 政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂(lè)意采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式 ? 目的：減少資源浪費(fèi) ? 限于政府檢查資源，要求 QP代替政府評(píng)估原料供應(yīng)商的 GMP狀態(tài)，簽署 QP Declaration 70 3/3/2023 年度原料供應(yīng)商 GMP評(píng)估表 分值 得分 生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性 無(wú)菌原料藥 10 由基因轉(zhuǎn)移有機(jī)體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥 10 非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵 3 有機(jī)合成或從生物原料中萃取 6 無(wú)機(jī)合成 9 成鹽沉淀 12 上次審計(jì)情況 過(guò)去 2年內(nèi)進(jìn)行過(guò)審計(jì) 20 過(guò)去 3年內(nèi)進(jìn)行過(guò)審計(jì) 16 從未審計(jì) 0 CAPA情況 未糾正的重要缺陷： 0 5 未糾正的重要缺陷： 1或 2 3 未糾正的重要缺陷： 3或 4 1 未糾正的重要缺陷： 5或更多 0 71 3/3/2023 年度原料供應(yīng)商 GMP評(píng)估表（續(xù)） 分值 得分 原料質(zhì)量檢驗(yàn) 無(wú) OOS 10 OOS率 % 7 OOS率 1% 4 OOS率 1% 0 GMP和其他質(zhì)量認(rèn)證 官方 GMP證 10 ISO 9001證 5 USFDA EIR 5 DMF， COS或 CEP 20 上次審計(jì)后工藝重要變更 5 總得分 得分 71100： GMP狀態(tài)良好，本年度無(wú)需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 得分 4170： GMP狀態(tài)不很好，但本年尚無(wú)需進(jìn)行審計(jì)。若下年度評(píng)估無(wú)提高， 則需安排審計(jì) 得分低于 40: GMP狀態(tài)不好，需安排審計(jì) 72 3/3/2023 生產(chǎn)及其計(jì)劃 氨基酸注射液連續(xù)灌裝時(shí)間從 24小時(shí)延長(zhǎng)至 48小時(shí) ? 微生物風(fēng)險(xiǎn)分析 發(fā)生變化的工藝步驟 潛在風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源 擬采取的風(fēng)險(xiǎn)控制方法 風(fēng)險(xiǎn)受控程度 灌裝機(jī) 淋洗時(shí)限 可能造成灌裝機(jī)內(nèi)出現(xiàn)微生物繁 殖，增加滅菌前微生物含量 ① . 藥液在灌裝前經(jīng) 2個(gè) 濾器過(guò)濾，自身帶菌量很低 ② . 發(fā)生連續(xù)停機(jī)超出 2小時(shí)的情況下，仍對(duì)灌裝機(jī)進(jìn)行淋洗 高 灌裝設(shè)備 周邊環(huán)境 的消毒頻率 導(dǎo)致灌裝設(shè)備周邊環(huán)境消毒頻率 下降，可能造成灌裝機(jī)周邊環(huán)境 惡化 淋洗后每 24小時(shí)內(nèi)短時(shí)間停機(jī) 1 次，對(duì)灌裝設(shè)備周邊外部環(huán)境進(jìn) 行消毒 高 終端過(guò)濾器 沖洗及完整 性檢測(cè)頻率 終端過(guò)濾器沖洗及完整性檢測(cè)頻 率從原先的 24小時(shí)降低到 48小 時(shí)，增加了因過(guò)濾器完整性檢測(cè) 不合格而受影響的生產(chǎn)批數(shù) 藥液在灌裝前經(jīng) 2個(gè) 器過(guò)濾，同時(shí)出現(xiàn)完整性檢測(cè)不 合格的可能性很低 高 73 3/3/2023 氨基酸注射液連續(xù)灌裝時(shí)間從 24小時(shí)延長(zhǎng)至 48小時(shí) ? 驗(yàn)證 ? 對(duì)變更后工藝所帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的受控程度，應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認(rèn)。 ? 由于預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)受控程度高，故采用生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證的方法，對(duì)滅菌前藥液中的含菌量進(jìn)行檢測(cè) ? 監(jiān)控灌封間層流臺(tái) ? 年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧 74 3/3/2023 總結(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 歐美 GMP的最新發(fā)展 ? 已在歐美制藥工業(yè)和監(jiān)管部門普遍應(yīng)用 ? 以科學(xué)為基礎(chǔ)，行業(yè)和監(jiān)管溝通、達(dá)成共識(shí)的思想基礎(chǔ) ? 達(dá)到質(zhì)量期望和成本的合理平衡 75 3/3/2023 謝謝！ 76 3/3/2023 演講完畢，謝謝觀看！
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