【正文】 (數(shù)據(jù)匯集 QA經(jīng)理批審核放行 按批號歸檔保存 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng) ? 以驗證為依據(jù) ， 建立生產(chǎn)過程控制的軟件體系 ? 建立產(chǎn)品工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程及批生產(chǎn)記錄 ? 建立產(chǎn)品物料平衡管理規(guī)程 ， 并規(guī)定物料平衡限度 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng) (物料平衡 ) ? 物料的批平衡 – 物料平衡的目的？ ? 100％的投料 ? 防止錯用、混用的事故發(fā)生 – 物料平衡限度標(biāo)準的設(shè)定？ ? 以往的實際情況 ? 參考同行的經(jīng)驗 ? 統(tǒng)計的結(jié)果 ? 定期的修訂（二年） – 物料平衡的控制 ? 從供應(yīng)商的原包裝開始控制 ? 工序與整個批次的平衡 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng) 污染與混淆的控制 每批生產(chǎn)結(jié)束清潔 、 清場；每批生產(chǎn)開始檢查確認； 不同產(chǎn)品 、 規(guī)格的生產(chǎn)不在同一操作間同時進行； 操作間 、 設(shè)備 、 容器 、 物料均有明顯狀態(tài)標(biāo)志； 生產(chǎn)過程中有防止粉塵產(chǎn)生和擴散的措施； 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 設(shè)備清潔和清潔驗證 (目錄 ) ? GMP的要求 ? 設(shè)備清潔的目的 ? 設(shè)備清潔工作現(xiàn)狀 ? 污染物的來源 ? 清潔作用機理 ? 清洗介質(zhì)的選擇 ? 清潔劑的選擇 ? 設(shè)備清潔方法 ? 清潔工作的發(fā)展趨勢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 設(shè)備清潔和清潔驗證 (目錄 ) ? 設(shè)備清潔驗證的時機 ? 清潔驗證的檢測對象 ? 清潔驗證產(chǎn)品與設(shè)備分組 ? 殘余物限度的確定 ? 分析方法的選擇 ? 取樣方法的選擇 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 設(shè)備清潔和清潔驗證 (略 ) 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 殘余物限度的確定方法： – 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定 – 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 – 以“不得檢出”的作為殘余物限量 – 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 – 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 – 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： – 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數(shù)作為限量。 – 通常的范圍是 ～ %，同品種批間清潔時，該限度可放寬至 10％。 – 應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： ? 計算公式： ? 最小 NOEL:最低治療劑量 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積NOE L ? ? ?? 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 ： – 可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。 – 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 – 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分數(shù)作為限量。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定： ? 計算公式： 共用設(shè)備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量??????? ? kgLD 70105 450 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ： – 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 – 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。 – 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 – 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積NOE L ? ? ?? 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量： – 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度。 – 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。 – 優(yōu)點 :劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 : – 肉眼檢測的“檢出限”為 ～ 。 – 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準。 確定殘余物限量的常用方法 依 據(jù) 確 定 方 法 根據(jù)最低治療量的百分數(shù) 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數(shù)作為限量，常的范圍是 %，同品種批間清潔時，該限度可放寬至 10%。應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分數(shù)作為限量?？梢杂糜诜腔钚猿煞秩?賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物 等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定，對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。 以“不得檢出”的作為殘余物限量 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢出殘余物時，需指定一個限度值。因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以 治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積 為依據(jù)折算。 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此方法確定的殘余限量。 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 肉眼檢測的“檢出限”為 100μg/25cm 2 。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 用于清潔驗證的分析方法有定性與定量、專屬性與非專屬性，操作簡便與復(fù)雜、手工分析與自動分析之分。 ? 進行清潔驗證時，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) 分析方法 藥物殘余物 賦形劑 清潔劑殘余物 生物制劑 高效液相色譜法 薄層層析法 分光光度法 總有機碳分析法 聯(lián)酶免疫吸附測定法 電泳 pH 電導(dǎo)率 重量分析 分析方法 優(yōu)點 缺點 高效液相色譜法 高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量 分析時間長；成本高 薄層層析法 高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低 肉眼終點，非定量化；樣品準備時間長 分光光度法 中等至高度特異性；高靈敏度； 可用作篩選方法 不能定量化 總有機碳分析法 范圍廣、低量檢測；有聯(lián)機能力，快速樣品周期 樣品準備時間最短 非特異性；只適用于水溶性樣品 聯(lián)酶免疫吸附測定法 對生物制品有特異性；非常靈敏 樣品周期長；非常昂貴，勞動強度大 有變性蛋白問題 電泳 對生物制品有特異性；中等靈敏度 非常昂貴，勞動強度大，有變性蛋白問題 換樣品所需時間長 pH 快速，成本低；有聯(lián)機能力 非特異性，限于水溶性樣品 只對清潔劑有用，靈敏度有限 電導(dǎo)率 快速，成本低；有聯(lián)機能力 非特異性；有限靈敏度 肉眼檢測 直接得出結(jié)果；通常用于一般篩選 不能定量化；主觀性 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 在這些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、 UV等。 ? 總有機碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測，靈敏度高，但無選擇性，理論上可對任何含有機碳的化合物進行定量。目前除用于活性藥物殘余物的測定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測定，可與聯(lián)酶免疫吸附測定法（ ELLSA）互補。本法回收率在 50～ 70％以上（殘余物含量在～ 100ppm時），操作者間的誤差可在 5％以下。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 肉眼檢測，主要用于嚴重污染清潔后的檢測。據(jù)報道，肉眼可以觀察到每 2 2in2(25cm2) 的表面上含 100μg 以上的殘余物時的微粒。對于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測可以作為一種檢測手段。根據(jù)對 GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 殘余物在設(shè)備表面的分布有兩種極端的情況 ： – 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對整個設(shè)備表面的污染情況做出準確評價； – 殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認真選擇取樣點，以對設(shè)備表面的污染情況做出準確評價。 – 設(shè)備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設(shè)計者精心選擇取樣點和取樣方法。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 取樣點的選擇 ： – 選擇取樣點時，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。選擇取樣方法時，應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 設(shè)備清潔驗證中常用的取樣方法有以下幾種 : – 擦拭法 – 對最終沖洗液取樣 – 空白品生產(chǎn) – 直接進行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 – 外觀檢查 – 有機溶媒提取 – 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 ： – 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 – 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進行測定。 常用取樣方法的優(yōu)缺點 取樣方法 優(yōu)點 缺點 擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點 較難取樣的部位 (角落 ,縫隙 ),不易定量 沖洗法（對最終沖洗液取樣） 能夠覆蓋大片表面積，并可達到擦拭法不易接近的部位。 ①如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯誤的結(jié)論； ② 沖洗液對殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測。 空白品生產(chǎn) 直接明了 ①如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯誤的結(jié)論； ②人力物力財力的消耗； ③殘余物被稀釋，可能難以檢測； 直接進行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物 節(jié)省時間 ①若殘余物超過限量，則整批報廢； ② FDA不允許采取這種取樣方法。 外觀檢查 簡單，易操作。 標(biāo)準不易掌握。 有機溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物。 有機溶媒可能在設(shè)備表面殘留。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) 片劑清潔驗證的取樣點 操作間 取樣點 粉碎室 粉碎機、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口 配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口 制粒室 槽型混合器、 V－型混合器、容器、臺秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺式顆粒機、沸騰制粒機（包括過濾袋、進風(fēng)口濾器） 壓片室 壓片機、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機加料斗、墻面 外包室 桌面、墻面 中間站 容器、墻面 清潔工具 紗布、墩布、毛刷 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng) (換品種清場 QA檢查程序 ) 按 SOP進行清潔、清場 QA在規(guī)定點進行擦拭取樣 QC檢測殘余物 結(jié)果低于標(biāo)準 結(jié)果高于標(biāo)準 QA發(fā)放清場合格證 超過規(guī)定的效期 車間換品種生產(chǎn) 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 實例 :換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 工藝驗證 (主