【正文】 SAIDs可競爭性抑制組胺、 5羥色胺脫羧酶的輔酶，從而抑制它們的合成。此外，脫羧作用還需要通過芳香氨基脫羧酶， NSAIDs也能抑制此酶，抑制能力與其抗炎活性相關(guān)聯(lián)。? NSAIDs還通過穩(wěn)定溶酶體膜抑制組胺的釋放。? NSAIDs也可抑制緩激肽的生成。? 目前普遍認(rèn)為，在炎癥早期，組胺、 5羥色胺、緩激肽發(fā)揮主要作用，所以對這些介質(zhì)合成及釋放起抑制作用是許多 NSAIDs發(fā)揮抗炎，鎮(zhèn)痛作用的機(jī)理之一。 非甾體藥物生物合成磷脂酶 A25脂氧化酶NSAIDs COX合成酶 合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進(jìn)血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌收縮維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸 白三烯 LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2PGF12 血栓素 TXA2非甾體外用藥物在皮膚科應(yīng)用(國外情況 )252。歐美國家使用比例正逐年增加。252。日本在治療濕疹、神經(jīng)性皮炎等皮膚疾患的處方量占全部處方量的 35%以上。非甾體外用藥物在皮膚科應(yīng)用(國內(nèi)情況 )252。 目前國內(nèi)市場是一片尚未開墾的處女地 。252。 很多皮膚科醫(yī)生迫切期待好的非甾體外用藥物能夠早日應(yīng)用于臨床 。252。 布特軟膏 — 新型非甾體皮膚外用藥即將上市 。布 特 軟 膏氟芬那酸丁酯軟膏ButylFlufenamate5%252。 非甾體皮膚外用藥物 。252。 具有抗炎、止癢、鎮(zhèn)痛三重功效 。252。 適應(yīng)癥 非感染性亞急性、慢性濕疹、慢性單純性苔蘚等 。252。 布特軟膏為同聯(lián)集團(tuán)獨家生產(chǎn) 。252。 國家二類新藥， GMP認(rèn)證品種 。252。 每支為 10克裝無色半透明狀軟膏 (w/o).布特軟膏抗炎、止癢、鎮(zhèn)痛作用機(jī)理布特軟膏抗炎、止癢、鎮(zhèn)痛作用機(jī)理252。維持膜穩(wěn)定 阻止胞漿內(nèi)各種炎性介質(zhì)的滲出 , 抑制炎癥的發(fā)生或加重 。252。抑制某些炎性介質(zhì)的釋放 PGs、 TAX2 、 LTs 、 histamin.抑制某些炎性介質(zhì)的釋放 252。 抑制環(huán)氧化酶 COX? COX1 結(jié)構(gòu)酶 參與合成正常細(xì)胞活動所需 PGs? COX2 誘導(dǎo)酶 誘導(dǎo)產(chǎn)生并促使合成大量 PGs,引發(fā)炎癥? COX1 COX2的結(jié)構(gòu) 、分布與調(diào)節(jié)均不同 ,但二者有 60% 氨基酸序列有同源性252。 TAX2及不同 PGs改變胞內(nèi) cAMP水平 ,導(dǎo)致 Mast,Bas及 Neo脫顆粒 ,釋放炎性介質(zhì)252。 引發(fā)血管收縮反應(yīng) 增加血管通透性 ,產(chǎn)生紅斑 、水腫與疼痛252。 組胺是致癢的主因之一 PGs LTs 可降低皮膚對組胺致癢閾值 ,以增強(qiáng)組胺的刺激作用非甾體抗炎藥物的選擇252。 對 COX抑制 ? 大多數(shù)能抑制 COX2的 NSAID幾乎都能抑制 COX1? LC50是 COX2/ COX1的比值大小? 雙氯芬酸鈉為 ,美羅昔康為 ,吲哚美辛為 ? 臨床證實前兩者不良反應(yīng)明顯低于后者252。 NSAID藥物半衰期長短不一252。 劑型的改革 — 減少藥物的不良反應(yīng)? 內(nèi)服劑型有片劑 、膠囊、顆粒劑 。如腸衣片、緩釋片、腸溶顆粒等? 外用劑型也有洗劑、霜劑、凝膠劑、軟膏等252。 氟芬那酸丁酯是較好的一種 NSAID 選擇性抑制 COX2布特軟膏實驗研究布特軟膏實驗研究252。抑制血管通透性 體重 150克左右大鼠注射組胺 (100mg/)或緩激肽(100mg/)前 2h、 1h,涂試驗軟膏 ,在 2cm直徑范圍 ,1分鐘內(nèi)涂50mg軟膏 ,注射引發(fā)炎癥試劑的同時立刻靜注膀胱藍(lán)溶液 (100mg/) ， 15分鐘后處死 ,剝離皮膚，追跡染色的炎癥部位的皮膚內(nèi)面。252。抑制紫外線紅斑 雄豚鼠腹部脫毛后貼有 3個小孔的醫(yī)用膠布，東芝 H400P光化學(xué)用水銀燈，距離 15cm，照射 1min,比較照射前 1h和涂有軟膏照射后 2h、 5h檢測，分1——0 三擋， 3點計分總和大于 2無效，小于 。布特軟膏實驗研究（抑制浮腫作用）252。 對抗大鼠、兔血清引起的皮膚浮腫的抑制作用? 體重 150g左右的雄性大鼠背部皮膚除毛，以正中線為對稱軸取 4點，其中一側(cè)的 2點在皮下注射致炎物質(zhì)（抗大鼠、兔血清），其他 2點不經(jīng)過處置直接注射生理鹽水（ ），? 注射前 2h， 1h各涂 50mg軟膏， 1分鐘內(nèi)完成，? 注射致炎物質(zhì)后 2h處死大鼠，剝離皮膚，用打孔機(jī)取直徑 16mm的皮膚，稱重，算出浮腫率，（致炎部位的重量 /注射生理鹽水的部位的重量）252。 對角叉菜膠致大鼠后肢足跖浮腫的抑制作用? 體重 130g左右雄性大鼠測定 1側(cè)足的體積，? 在致炎物質(zhì)（角叉菜膠）給予前 3h， 2h， 1h，在足跖部仔細(xì)涂 50mgHF264軟膏，用塑料袋或布袋將涂藥部位包住，? 足跖皮下注射致炎物質(zhì)，每隔 1小時，測定后足的體積，共 5次，與致炎物質(zhì)注射前相比，算出浮腫率。布特軟膏實驗研究（抑制肉芽腫作用）252。 采用紙盤法引起的肉芽腫的抑制作用? 體重為 160g左右的 Wistar系雄性大鼠，? 苯巴比妥麻醉，沿著背部的正中線皮膚上做一個小切口，將已稱量并已除菌的 30177。1mg的紙盤（東洋濾紙直徑 8mm，厚 1mm）插到兩側(cè)的肩胛骨皮下紙盤插入部位每日 1次連續(xù) 6日分別涂 50mg的軟膏，? 第 7日處死大鼠，剝離出紙盤周圍增生的肉芽組織， 24hr干燥（ 40℃ ）稱重，增生的肉芽重量與對照組比較。 。252。 對創(chuàng)傷治愈的抑制作用? 采用 160g左右的 Wistar系雄性大鼠，? 背部脫毛，苯巴比妥麻醉，正中線兩側(cè)對稱打 16mm直徑的孔（皮膚輕輕提起，用皮革打孔機(jī)打孔）然后每日 1次涂軟膏 50mg，連續(xù) 6日，? 第 7日處死大鼠，剝離皮膚，測定創(chuàng)傷部位面積，與對照組進(jìn)行比較。布特軟膏實驗研究布特軟膏實驗研究252。 抑制遲發(fā)型過敏的皮炎的發(fā)生? 選體重 35g左右的（ 12周齡） dd系雄性小鼠，腹部除毛，涂抹 7%若酰氯 乙醇溶液 ，免疫小鼠。? 6天后，在小鼠的兩耳內(nèi)外涂 1%若酰氯 橄欖油，用注射器 1滴 1滴慢慢滴下，進(jìn)行第二次免疫反應(yīng)， 6h后在耳朵上涂被驗軟膏。? 反應(yīng)前，后 24h，用厚計測耳朵的厚度（尾崎制作所制），計算耳朵厚度的增加量，與對照組進(jìn)行比較。252。 皮膚及眼的刺激實驗? 對皮膚的刺激性實驗 雄兔分兩組，分別為完好皮膚組、角質(zhì)層剝離皮膚組。完好皮膚組，貼藥前 24h背部除毛；角質(zhì)層剝離組，貼藥前 48h背部除毛，用纖維帶剝離角質(zhì)層，然后在皮膚粘貼試驗用醫(yī)用膠布（鳥居制藥株式會社）上涂 100mg被驗軟膏，貼在背部皮膚上。 24h后取下膠布，肉眼觀察，對紅斑，浮腫，痂皮進(jìn)行評價。? 眼刺激實驗 雄兔右眼點入 20mg被驗軟膏 ,左眼對照觀察 ,此后 1h,24h,48h及72h,與 ,按 Draize標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行刺激性判定 ,對于此判定結(jié)果按 Kay ard Calandra的眼刺激分級法 (1962)進(jìn)行眼刺激程度評價 .布特軟膏實驗研究布特軟膏實驗研究(經(jīng)皮吸收情況）經(jīng)皮吸收情況）252。藥物 ? 14C氟芬那酸丁酯（ HF264）軟膏 ? 14C氟芬那酸（ FA）軟膏252。 給藥 部位 14CHF264的 濃度 比 14C FA高 4倍。 而經(jīng) 皮 吸收 后血液中的 14C FA濃 度比 14CHF264高 9倍。 臨床效果圖臨床效果圖N=280P=治療結(jié)果治療結(jié)果252。治療結(jié)果 組別 例數(shù) 痊愈 顯效 有效 無效 總有效率 試驗組 120 29 44 39 8 % 開放組 160 7 93 51 9 %252。不良反應(yīng)? 試驗組有 2例占 %，表現(xiàn)為局部輕度紅腫、灼熱、疼痛加劇等刺激癥狀，可能與藥物有關(guān)，停藥后 13天后消除；? 試驗組有 109例治療前后血尿常規(guī)及肝腎功能的檢查無影響。謝謝！演講完畢，謝謝觀看！