雜質(zhì)研究思路及控制與去除策略-羅海榮-資料下載頁(yè)
2025-01-23 20:36本頁(yè)面
【正文】 確定 ?雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： ?雜質(zhì)研究與制備工藝 ?雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息； ?雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性 ?雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時(shí)穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，時(shí)貯藏條件選擇的重要依據(jù) ?雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定 ?制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）； 三、基于 QbD方法學(xué)對(duì)雜質(zhì)控制策略 ?制定小試產(chǎn)品的初步的雜質(zhì)概況表： ?找出關(guān)鍵雜質(zhì)： ?重結(jié)晶條件下不易去除的雜質(zhì)： 對(duì)比重結(jié)晶前后的雜質(zhì)情況，區(qū)分出可以比較容易通過(guò)重結(jié)晶除去的雜質(zhì)和不容易除去的雜質(zhì)。 ?強(qiáng)制降解產(chǎn)生的雜質(zhì)： 通過(guò)強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)和影響因素實(shí)驗(yàn)，區(qū)分出降解雜質(zhì)和其他雜質(zhì)。 ?對(duì)化學(xué)仿制藥，對(duì)于未知雜質(zhì)必須確保小于鑒定限度，否則將必須 鑒定結(jié)構(gòu) ，超過(guò)界定限度的，則必須進(jìn)行毒性研究。 ?對(duì)于不能在最后精制中有效去除的雜質(zhì)，必須對(duì)前期的控制手段做詳細(xì)研究，找出問(wèn)題原因，如找不出，更換工藝。 ?為什么要定義關(guān)鍵雜質(zhì) ?重結(jié)晶難以去除的雜質(zhì)和降解雜質(zhì)都有超出鑒定限度和界定限度的可能，必須找出有效控制的方法。 ?重結(jié)晶難去除雜質(zhì)的來(lái)源分析： ?1）起始物料帶入（峰定位） 雜質(zhì)可能的來(lái)源渠道： ?3）副產(chǎn)物 ?2）中間體（峰定位） ?4）起始物料中的雜質(zhì)或它在反應(yīng)過(guò)程中生成的新雜質(zhì)； ?5）溶劑中的雜質(zhì)在反應(yīng)過(guò)程中生成的新雜質(zhì)； ?對(duì)未知關(guān)鍵雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證： LCMS+定向合成法 ?1）通過(guò) LCMS確定分子量； ?2）通過(guò)分離純化（ TLC/柱層析 /制備 HPLC）； ?3）通過(guò)化學(xué)合成，再通過(guò) HPLC定位確認(rèn)；
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