【正文】 性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì) 動(dòng)物 劑量（ mg/kg） 主要藥效學(xué) 大鼠 40 60 80 一般藥理學(xué) 大鼠 40 60 急性毒性 小鼠 412 （ LD50） 長(zhǎng)期毒性 大鼠 60 80 ? 給藥途徑與臨床不一致，未說(shuō)明理由 ? 給藥方法未詳細(xì)說(shuō)明 特殊劑型和途徑 ? 給藥周期太短，未充分考慮疾病的特點(diǎn)和臨床用藥特點(diǎn) ? 觀察指標(biāo)未結(jié)合已有的試驗(yàn)提示或缺乏 針對(duì)性指標(biāo) ? 對(duì)關(guān)鍵的病理檢查不重視，報(bào)告不詳細(xì) ? 對(duì)發(fā)現(xiàn)的改變無(wú)專業(yè)和科學(xué)分析與結(jié)論 三、問(wèn)題與對(duì)策 長(zhǎng)期毒性 劑量設(shè)計(jì)思路： 兼顧藥效、藥代，考慮已有毒性研究數(shù)據(jù) 一般原則： 參考藥效有效劑量 考慮藥物毒性情況 低劑量安全、高劑量出現(xiàn)毒性 LD50： 1/ 1/50、 1/100 MTD： 1/ 1/10 三、問(wèn)題與對(duì)策 長(zhǎng)期毒性 毒理結(jié)果的評(píng)價(jià)考慮原則 ? 評(píng)價(jià)要求 具備毒理學(xué)研究的基本知識(shí)和資格研究人員 結(jié)合藥效和其它研究結(jié)果和臨床適應(yīng)證 ， 說(shuō)明確定無(wú)反應(yīng)劑量 、 中毒劑量和反應(yīng)及靶器官的依據(jù)；分析中毒的可逆程度和是否存在延遲性毒性 。 對(duì)于難以判斷的結(jié)果 ， 如不同種類動(dòng)物毒性反映或靶器官差異 ， 應(yīng)結(jié)合 PK或已知同類化合物的毒性或 PK資料比較分析 ， 推測(cè)可能的原因 ， 進(jìn)行利弊的權(quán)衡 ? 分析目的 – 是否與受試藥有關(guān) ? 生物學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之間的關(guān)系 – 沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不等于沒(méi)有生物學(xué)意義 – 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也不等于有生物學(xué)意義 – 重視個(gè)體的結(jié)果分析 三、問(wèn)題與對(duì)策 結(jié)果評(píng)價(jià) 分析與結(jié)論 ? 注重綜合分析，注意系統(tǒng)性和相關(guān)性分析，專家分析并作出結(jié)論 – 注重癥狀的描述，結(jié)合毒性反應(yīng)重點(diǎn)分析量效關(guān)系 – 綜合考慮觀察指標(biāo)的均數(shù)和個(gè)體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物學(xué)意義 – 注意靶器官毒性相關(guān)指標(biāo)的綜合分析 – 重視臟器組織病理學(xué)檢查及結(jié)果的量化 – 考慮文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)室正常值范圍 ,給藥前結(jié)果 三、問(wèn)題與對(duì)策 結(jié)果評(píng)價(jià) ?過(guò)敏試驗(yàn)未設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組 ?對(duì)溶血試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性的結(jié)果應(yīng)說(shuō)明臨床應(yīng)用如何保證安全性 ?已發(fā)現(xiàn)有致癌、致畸等報(bào)道的藥物，應(yīng)有相應(yīng)的試驗(yàn)研究 ?外用藥物應(yīng)敘述藥物配置和試驗(yàn)條件 三、問(wèn)題與對(duì)策 其它問(wèn)題 ? 立題依據(jù)及立項(xiàng) ? 開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的選擇 ? 特殊劑型 ? 立體異構(gòu)體 ? 基因治療的安全性 ? 中草藥注射劑的開(kāi)發(fā) ? 中藥有毒藥材的外用制劑 ? 藥代和毒代的重要性 ? 重視說(shuō)明書(shū)的書(shū)寫(xiě) 三、問(wèn)題與對(duì)策 特殊的 常見(jiàn)問(wèn)題 創(chuàng)新藥：階段評(píng)價(jià)，及時(shí)調(diào)整研究方向 注意國(guó)外臨床研究的發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià) 明確改劑型目的、考慮臨床和安全要求 藥效的支持 改變途徑或劑量應(yīng)考慮安全性評(píng)價(jià) 仿制藥：動(dòng)態(tài)跟蹤上市后報(bào)道 注意與被仿制產(chǎn)品的不同之處 仿制產(chǎn)品注意新老產(chǎn)品比較后的優(yōu)選 復(fù)方藥：結(jié)合臨床合理組方；重視基礎(chǔ)研究 三、問(wèn)題與對(duì)策 立題依據(jù)及立項(xiàng) 復(fù)方制劑的研究與開(kāi)發(fā)目的： ? 藥效作用的互補(bǔ) ， 如多數(shù)的復(fù)方抗感冒藥 ， 包括解熱鎮(zhèn)痛和抗過(guò)敏藥等； ? 藥效作用的協(xié)同或相加 ， 達(dá)到增加療效的作用 ，如磺胺與磺胺增效劑； ? 增加病人的用藥依從性 ， 如多種維生素或礦物質(zhì)的復(fù)方制劑； ? 增加藥物的協(xié)同作用 ， 降低藥物的毒性 ， 如雙氫可待因與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑 。 三、問(wèn)題與對(duì)策 開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的選擇 適應(yīng)證 劑型 給藥途徑 三、問(wèn)題與對(duì)策 開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的選擇 特殊劑型 （速、緩、控釋制劑等）的考慮 國(guó)外已有的品種，輔料基本一致 首創(chuàng)的新制劑 用于某些特殊疾病的制劑 安全劑量范圍窄的制劑 動(dòng)物選擇與保證藥物特點(diǎn)的考慮 對(duì)照藥物的選擇原則 三、問(wèn)題與對(duì)策 特殊劑型 立體異構(gòu)體： 指原子的組成及連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子，如對(duì)映 / 非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。 應(yīng)根據(jù)異構(gòu)體的情況，考慮以下對(duì)比試驗(yàn)： 藥代：體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化、分布；每一異構(gòu)體的藥代行為 （結(jié)合 I期臨床），注意代謝產(chǎn)物的毒性和藥效 藥效：?jiǎn)我粚?duì)映體的藥效強(qiáng)度、選擇性、最大效應(yīng) 毒性：通常僅進(jìn)行外消旋體毒理研究。 （在消旋體基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的單一立體異構(gòu)體： 3月長(zhǎng) 毒和最敏感動(dòng)物 II段生殖毒，對(duì)照藥 消旋體） 三、問(wèn)題與對(duì)策 立體異構(gòu) 基因治療的安全性考慮 ? 表達(dá)載體的安全性 病毒載體隨機(jī)插入可能使正?；蚬δ軉适Щ蚣せ钤┗蚧蜃钄嗄[瘤抑制基因 野生型病毒的產(chǎn)生可能導(dǎo)致腫瘤和免疫疾病 ? 目的基因表達(dá)水平對(duì)肌體的影響 ? 靶細(xì)胞體外擴(kuò)增、基因轉(zhuǎn)移的污染和突變 ? 長(zhǎng)期安全性的考慮 導(dǎo)入細(xì)胞在體內(nèi)存活率、功能狀態(tài)；產(chǎn)生治療目的的生物活性因子的狀態(tài)、抗體形成情況；導(dǎo)入的如為病毒或其它制品，應(yīng)有病毒復(fù)制及免疫等指標(biāo)的檢測(cè)。 三、問(wèn)題與對(duì)策 基因治療 開(kāi)發(fā)中草藥注射劑應(yīng)注意的問(wèn)題 1 從臨床需要，權(quán)衡利弊，評(píng)價(jià)科學(xué)選題依據(jù) 有效成分、雜質(zhì)的情況 治療的疾病、用藥人群、用藥期 2 重視臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的提示 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 寒戰(zhàn)、流涎等 過(guò)敏試驗(yàn) 可疑陽(yáng)性，用更靈敏的方法 溶血試驗(yàn) 皂甙類物質(zhì) 3 重視藥學(xué)的源頭工作 4 跟蹤文獻(xiàn)資料，重視臨床不良反應(yīng) 5 注重說(shuō)明書(shū)的書(shū)寫(xiě) 三、問(wèn)題與對(duì)策 中藥注射劑 中藥有毒藥材的制劑開(kāi)發(fā) 劇毒藥材組方增加 抗腫瘤藥物 以毒性攻毒的誤區(qū) 缺乏安全劑量范圍 利弊權(quán)衡的概念 中藥藥材、炮制對(duì)安全性的影響 三、問(wèn)題與對(duì)策 有毒藥材 藥代和毒代的重要性 改劑型的依據(jù) 替代途徑的比較 改變給藥途徑的依據(jù) 吸收、分布、轉(zhuǎn)化、代謝對(duì)毒性的影響 對(duì)毒性和 /或靶器官的解釋和確定 三、問(wèn)題與對(duì)策 藥代和毒代 重視說(shuō)明書(shū)的書(shū)寫(xiě) ? 側(cè)重臨床藥理作用 ? 與臨床相關(guān)的動(dòng)物藥理毒理 研究結(jié)果 ? 提供臨床無(wú)法短時(shí)間獲得的 特殊毒理研究資料 三、問(wèn)題與對(duì)策 說(shuō)明書(shū) 四、 新藥評(píng)價(jià) 的基本思路 注重 申報(bào)資料的完整性、科學(xué)性和綜合評(píng)價(jià) ? 對(duì)申報(bào)資料的審查 申報(bào)資料的完整性 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方 案和評(píng)價(jià) 的 科學(xué)性、 合理性 ? 對(duì)新藥本身的評(píng)價(jià) 結(jié)合同類藥物和臨床適應(yīng)證， 分析 藥物 作用特點(diǎn) 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，為 臨床 研究 安全 、 有效 提供 參考 綜合進(jìn)行 利弊權(quán)衡 , 預(yù)測(cè) 臨床 使用的風(fēng)險(xiǎn)和前景 四 新藥評(píng)價(jià)的基本思路 注重綜合評(píng)價(jià) ? 了解臨床適應(yīng)證：病 /生理、用藥人群、病程、與臨床現(xiàn)有藥物比較的特點(diǎn)。 ? 了解同類藥研究背景：途徑、劑型、臨床背景 ? 加強(qiáng)藥學(xué)、臨床的溝通，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)問(wèn)題 ? 結(jié)合其它研究結(jié)果，評(píng)價(jià)品種的藥效學(xué)研究，確定有效劑量范圍；評(píng)價(jià)毒理研究，確定其安全劑量和毒性靶器官；結(jié)合有效劑量推斷其安全范圍，判斷臨床研究的安全、有效性 ? 結(jié)合提供的藥理毒理和臨床適應(yīng)證，分析立題依據(jù)，與同類藥品比較，進(jìn)行利弊權(quán)衡，決定是否可推薦進(jìn)入臨床研究。 四 新藥評(píng)價(jià)的基本思路 藥理毒理審評(píng)思路（從創(chuàng)新藥角度） ? 藥物無(wú)明顯特點(diǎn) 安全、療效、順應(yīng)性等 ? 立題依據(jù) 不成立（如增效，減毒，速效） ? 組方不合理 ，毒性方面出現(xiàn)新問(wèn)題 ? 缺乏從專業(yè)角度的利弊權(quán)衡 可能增加臨床試驗(yàn)病人的危險(xiǎn)性（劑量接近 或倒置） 需長(zhǎng)期使用，毒性較大，已有藥物可替代 療效無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)且病人順應(yīng)性差（如注射給 藥），如輕癥、慢性病 高新技術(shù)，但價(jià)值小，且潛在危險(xiǎn)性 四 新藥評(píng)價(jià)的基本思路 總體評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題 結(jié)合藥學(xué)、藥理毒理的評(píng)價(jià) 結(jié)合臨床適應(yīng)證和疾病的特點(diǎn) 結(jié)合臨床用藥方式、劑量和時(shí)間 結(jié)合藥物的代謝特點(diǎn) 結(jié)合用藥人群的狀況 結(jié)合臨床安全范圍和嚴(yán)重不良反應(yīng) 四 新藥評(píng)價(jià)的基本思路 結(jié)合多學(xué)科考慮 謝謝 通訊聯(lián)系： Tel: 01067102266813（ O) 66932630 (H) E mile : laura407sina . . 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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