【正文】 性試驗劑量設計 動物 劑量（ mg/kg） 主要藥效學 大鼠 40 60 80 一般藥理學 大鼠 40 60 急性毒性 小鼠 412 （ LD50） 長期毒性 大鼠 60 80 ? 給藥途徑與臨床不一致，未說明理由 ? 給藥方法未詳細說明 特殊劑型和途徑 ? 給藥周期太短，未充分考慮疾病的特點和臨床用藥特點 ? 觀察指標未結合已有的試驗提示或缺乏 針對性指標 ? 對關鍵的病理檢查不重視，報告不詳細 ? 對發(fā)現(xiàn)的改變無專業(yè)和科學分析與結論 三、問題與對策 長期毒性 劑量設計思路： 兼顧藥效、藥代，考慮已有毒性研究數(shù)據(jù) 一般原則： 參考藥效有效劑量 考慮藥物毒性情況 低劑量安全、高劑量出現(xiàn)毒性 LD50： 1/ 1/50、 1/100 MTD： 1/ 1/10 三、問題與對策 長期毒性 毒理結果的評價考慮原則 ? 評價要求 具備毒理學研究的基本知識和資格研究人員 結合藥效和其它研究結果和臨床適應證 ， 說明確定無反應劑量 、 中毒劑量和反應及靶器官的依據(jù)；分析中毒的可逆程度和是否存在延遲性毒性 。 對于難以判斷的結果 ， 如不同種類動物毒性反映或靶器官差異 ， 應結合 PK或已知同類化合物的毒性或 PK資料比較分析 ， 推測可能的原因 ， 進行利弊的權衡 ? 分析目的 – 是否與受試藥有關 ? 生物學與統(tǒng)計學意義之間的關系 – 沒有統(tǒng)計學意義不等于沒有生物學意義 – 有統(tǒng)計學意義也不等于有生物學意義 – 重視個體的結果分析 三、問題與對策 結果評價 分析與結論 ? 注重綜合分析，注意系統(tǒng)性和相關性分析，專家分析并作出結論 – 注重癥狀的描述，結合毒性反應重點分析量效關系 – 綜合考慮觀察指標的均數(shù)和個體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學和生物學意義 – 注意靶器官毒性相關指標的綜合分析 – 重視臟器組織病理學檢查及結果的量化 – 考慮文獻資料和實驗室正常值范圍 ,給藥前結果 三、問題與對策 結果評價 ?過敏試驗未設陽性對照組 ?對溶血試驗出現(xiàn)陽性的結果應說明臨床應用如何保證安全性 ?已發(fā)現(xiàn)有致癌、致畸等報道的藥物，應有相應的試驗研究 ?外用藥物應敘述藥物配置和試驗條件 三、問題與對策 其它問題 ? 立題依據(jù)及立項 ? 開發(fā)項目的選擇 ? 特殊劑型 ? 立體異構體 ? 基因治療的安全性 ? 中草藥注射劑的開發(fā) ? 中藥有毒藥材的外用制劑 ? 藥代和毒代的重要性 ? 重視說明書的書寫 三、問題與對策 特殊的 常見問題 創(chuàng)新藥：階段評價，及時調(diào)整研究方向 注意國外臨床研究的發(fā)現(xiàn)和評價 明確改劑型目的、考慮臨床和安全要求 藥效的支持 改變途徑或劑量應考慮安全性評價 仿制藥：動態(tài)跟蹤上市后報道 注意與被仿制產(chǎn)品的不同之處 仿制產(chǎn)品注意新老產(chǎn)品比較后的優(yōu)選 復方藥：結合臨床合理組方；重視基礎研究 三、問題與對策 立題依據(jù)及立項 復方制劑的研究與開發(fā)目的： ? 藥效作用的互補 ， 如多數(shù)的復方抗感冒藥 ， 包括解熱鎮(zhèn)痛和抗過敏藥等； ? 藥效作用的協(xié)同或相加 ， 達到增加療效的作用 ，如磺胺與磺胺增效劑； ? 增加病人的用藥依從性 ， 如多種維生素或礦物質(zhì)的復方制劑； ? 增加藥物的協(xié)同作用 ， 降低藥物的毒性 ， 如雙氫可待因與對乙酰氨基酚的復方制劑 。 三、問題與對策 開發(fā)項目的選擇 適應證 劑型 給藥途徑 三、問題與對策 開發(fā)項目的選擇 特殊劑型 （速、緩、控釋制劑等）的考慮 國外已有的品種，輔料基本一致 首創(chuàng)的新制劑 用于某些特殊疾病的制劑 安全劑量范圍窄的制劑 動物選擇與保證藥物特點的考慮 對照藥物的選擇原則 三、問題與對策 特殊劑型 立體異構體： 指原子的組成及連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子，如對映 / 非對映異構體、幾何異構體。 應根據(jù)異構體的情況，考慮以下對比試驗： 藥代：體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化、分布；每一異構體的藥代行為 （結合 I期臨床），注意代謝產(chǎn)物的毒性和藥效 藥效：單一對映體的藥效強度、選擇性、最大效應 毒性：通常僅進行外消旋體毒理研究。 （在消旋體基礎上開發(fā)的單一立體異構體： 3月長 毒和最敏感動物 II段生殖毒，對照藥 消旋體） 三、問題與對策 立體異構 基因治療的安全性考慮 ? 表達載體的安全性 病毒載體隨機插入可能使正?；蚬δ軉适Щ蚣せ钤┗蚧蜃钄嗄[瘤抑制基因 野生型病毒的產(chǎn)生可能導致腫瘤和免疫疾病 ? 目的基因表達水平對肌體的影響 ? 靶細胞體外擴增、基因轉(zhuǎn)移的污染和突變 ? 長期安全性的考慮 導入細胞在體內(nèi)存活率、功能狀態(tài)；產(chǎn)生治療目的的生物活性因子的狀態(tài)、抗體形成情況；導入的如為病毒或其它制品，應有病毒復制及免疫等指標的檢測。 三、問題與對策 基因治療 開發(fā)中草藥注射劑應注意的問題 1 從臨床需要，權衡利弊，評價科學選題依據(jù) 有效成分、雜質(zhì)的情況 治療的疾病、用藥人群、用藥期 2 重視臨床前動物試驗的提示 長期毒性試驗 寒戰(zhàn)、流涎等 過敏試驗 可疑陽性，用更靈敏的方法 溶血試驗 皂甙類物質(zhì) 3 重視藥學的源頭工作 4 跟蹤文獻資料，重視臨床不良反應 5 注重說明書的書寫 三、問題與對策 中藥注射劑 中藥有毒藥材的制劑開發(fā) 劇毒藥材組方增加 抗腫瘤藥物 以毒性攻毒的誤區(qū) 缺乏安全劑量范圍 利弊權衡的概念 中藥藥材、炮制對安全性的影響 三、問題與對策 有毒藥材 藥代和毒代的重要性 改劑型的依據(jù) 替代途徑的比較 改變給藥途徑的依據(jù) 吸收、分布、轉(zhuǎn)化、代謝對毒性的影響 對毒性和 /或靶器官的解釋和確定 三、問題與對策 藥代和毒代 重視說明書的書寫 ? 側重臨床藥理作用 ? 與臨床相關的動物藥理毒理 研究結果 ? 提供臨床無法短時間獲得的 特殊毒理研究資料 三、問題與對策 說明書 四、 新藥評價 的基本思路 注重 申報資料的完整性、科學性和綜合評價 ? 對申報資料的審查 申報資料的完整性 實驗設計方 案和評價 的 科學性、 合理性 ? 對新藥本身的評價 結合同類藥物和臨床適應證， 分析 藥物 作用特點 根據(jù)試驗結果，為 臨床 研究 安全 、 有效 提供 參考 綜合進行 利弊權衡 , 預測 臨床 使用的風險和前景 四 新藥評價的基本思路 注重綜合評價 ? 了解臨床適應證：病 /生理、用藥人群、病程、與臨床現(xiàn)有藥物比較的特點。 ? 了解同類藥研究背景：途徑、劑型、臨床背景 ? 加強藥學、臨床的溝通，發(fā)現(xiàn)關聯(lián)問題 ? 結合其它研究結果，評價品種的藥效學研究，確定有效劑量范圍；評價毒理研究，確定其安全劑量和毒性靶器官；結合有效劑量推斷其安全范圍，判斷臨床研究的安全、有效性 ? 結合提供的藥理毒理和臨床適應證，分析立題依據(jù)，與同類藥品比較，進行利弊權衡，決定是否可推薦進入臨床研究。 四 新藥評價的基本思路 藥理毒理審評思路（從創(chuàng)新藥角度） ? 藥物無明顯特點 安全、療效、順應性等 ? 立題依據(jù) 不成立（如增效，減毒，速效） ? 組方不合理 ，毒性方面出現(xiàn)新問題 ? 缺乏從專業(yè)角度的利弊權衡 可能增加臨床試驗病人的危險性（劑量接近 或倒置） 需長期使用，毒性較大，已有藥物可替代 療效無明顯優(yōu)勢且病人順應性差（如注射給 藥），如輕癥、慢性病 高新技術，但價值小，且潛在危險性 四 新藥評價的基本思路 總體評價存在的問題 結合藥學、藥理毒理的評價 結合臨床適應證和疾病的特點 結合臨床用藥方式、劑量和時間 結合藥物的代謝特點 結合用藥人群的狀況 結合臨床安全范圍和嚴重不良反應 四 新藥評價的基本思路 結合多學科考慮 謝謝 通訊聯(lián)系： Tel: 01067102266813（ O) 66932630 (H) E mile : laura407sina . . 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH