【正文】 卡托普利片 卡托普利二硫化物 4氨基 6氯 1, 3苯二磺胺 無(wú)控制要求 無(wú)控制要求 HPLC法測(cè)定 ,其含量小于或等于 % HPLC法測(cè)定 ,其含量小于或等于 % 復(fù)方泛影葡胺注射液 游離碘 碘化物 游離芳香胺 重金屬 細(xì)菌內(nèi)毒素 淀粉指示劑法測(cè)定 ,供試 液不得即時(shí)顯藍(lán)色 目視比色法測(cè)定 ,供試液 的顏色不得比對(duì)照液更深 無(wú)控制要求 無(wú)控制要求 無(wú)控制要求 指示劑法測(cè)定 ,供試液的顏色不得比對(duì)照液更深 指示劑法測(cè)定 ,其含量小于或等于% 分光光度法測(cè)定 ,其含量小于或等于% 比色法測(cè)定 ,其含量小于或等于% 泛影葡胺含量低于 60%時(shí) ,其含量應(yīng)小于或等于 USP EUmL 1 泛影葡胺含量超過(guò) 60%時(shí) ,其含量應(yīng)小于或等于 USP EUmL 1 復(fù)方鹽酸阿米洛利片 4氨基 6氯 1, 3苯基二硫酰胺 無(wú)控制要求 HPLC法測(cè)定 ,其含量小于或等于 % 復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的主要 難點(diǎn) ? 1)相對(duì)復(fù)雜 ? 2)準(zhǔn)確定量困難 建立簡(jiǎn)單有效的分析方法，同時(shí)分離、檢出所有的雜質(zhì)并準(zhǔn)確定量更加困難。 ? 3)要使用雜質(zhì)對(duì)照品 由于歸屬和定量方面的復(fù)雜性，不可避免的要用到較多的雜質(zhì)對(duì)照品。 重點(diǎn)關(guān)注 :雜質(zhì)的 來(lái)源歸屬 研究 例 . CDE電子刊物 《 化學(xué)藥物復(fù)方制劑雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究 的基本思路 》 制劑中需重點(diǎn)關(guān)注的雜質(zhì)是 降解產(chǎn)物 對(duì)所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進(jìn)行較詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)研或進(jìn)行必要的預(yù)試驗(yàn) 。 結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果 。 了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況 。 掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及主要的降解產(chǎn)物 。 明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用 。 輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。 2. 通過(guò)特定試驗(yàn)對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬 檢測(cè)方法的選擇 : 復(fù)方制劑雜質(zhì)檢測(cè)采用的常用方法是 HPLC法 檢測(cè)器的選擇：檢測(cè)器多為 UV檢測(cè)器、 DAD檢測(cè)器、蒸發(fā)光散射檢測(cè)器等。其中 DAD檢測(cè)器和蒸發(fā)管散射檢測(cè)器在雜質(zhì)檢查中具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn) 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：應(yīng)選用對(duì)各雜質(zhì)均有較強(qiáng)吸收的波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)，當(dāng)一個(gè)測(cè)定波長(zhǎng)無(wú)法兼顧所有雜質(zhì)時(shí)，可選用不同波長(zhǎng)分別測(cè)定 必要時(shí)應(yīng)采用梯度洗脫方法，或采用不同的色譜條件對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離檢查 ? 1) 分別測(cè)定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的 HPLC圖譜，對(duì)上述圖譜進(jìn)行對(duì)比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。 注意 : 通過(guò)比較各原料藥的 HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定 原料藥之間是否有相互作用 ； 通過(guò)比較原料藥混合物的 HPLC圖譜、輔料的 HPLC圖譜以及原輔料混合物的 HPLC圖譜，初步確定 原輔料之間是否有相互作用 ； 通過(guò)比較原輔料混合物的 HPLC圖譜與制劑的 HPLC圖譜，初步確定 制劑過(guò)程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加 。 ? 2) 對(duì)各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行光、熱、濕 影響因素試驗(yàn) ，測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的 HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析 可明確制劑中各藥物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的 主要降解產(chǎn)物 ，對(duì)復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬 并通過(guò)上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì) ? 3) 對(duì)各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性 加速試驗(yàn) （試驗(yàn)條件一般選擇 40℃ ，相對(duì)濕度 75％），測(cè)定不同時(shí)間樣品的 HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，并與制劑長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。 通過(guò)這些研究工作，可進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的 歸屬 ，明確各藥物在加速試驗(yàn)條件下及一般貯藏條件下的 主要降解產(chǎn)物 。 實(shí)例 1: CDE電子刊物 《關(guān)于 呼吸系統(tǒng) 藥物復(fù)方制劑質(zhì)量研究 的幾點(diǎn)考慮》 這類復(fù)方制劑的藥物組成一般包括 : 減少鼻充血的藥物 鹽酸偽麻黃堿， 抗過(guò)敏藥物 馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等， 解熱鎮(zhèn)痛藥物 阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚等 。 對(duì)穩(wěn)定性較差或在生產(chǎn)制備過(guò)程中容易降解的主藥成分采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行重點(diǎn)研究和檢查，并對(duì)雜質(zhì)峰進(jìn)行必要的歸屬。 如處方中的 對(duì)乙酰氨基酚 在制粒過(guò)程中容易降解，產(chǎn)生有毒性的對(duì)氨基酚，所以應(yīng)該對(duì)已知降解產(chǎn)物 ―― 對(duì)氨基酚的檢查作為已知雜質(zhì)嚴(yán)格的控制 對(duì)處方中較穩(wěn)定成分的雜質(zhì)可視研究結(jié)果不作為重點(diǎn)檢查對(duì)象 如處方中的 愈創(chuàng)木酚甘油醚 （該成分非常穩(wěn)定，在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下一般不降解）一般可不要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其雜質(zhì)進(jìn)行檢查 實(shí)例 2: CDE“ 心血管藥物臨床試驗(yàn)專欄 ”論文 — 《 復(fù)方 心血管 藥物的質(zhì)量研究與評(píng)價(jià) 》 已上市的復(fù)方 心血管藥物的類別 : （ 1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI） +利尿藥 （ 2） β 受體阻滯劑 +利尿藥 （ 3） β 受體阻滯劑 +鈣拮抗劑 （ 4）血管緊張素 II受體阻滯劑 +利尿劑 復(fù)方心血管藥物中有關(guān)物質(zhì)研究的 特點(diǎn) : 復(fù)方心血管藥物幾種 主成分的量往往差別很大 ,或響應(yīng)值不同 , 表現(xiàn)在 HPLC圖譜中 ,幾種主成分常常有幾倍甚至幾十倍的積分面積差別。 這時(shí) ,對(duì)于圖譜中積分面積較小的主成分 ,其有關(guān)物質(zhì)在計(jì)算時(shí)往往會(huì)被忽略 ,即使其有關(guān)物質(zhì)的量與其單方制劑相比已經(jīng)高很多時(shí) ,總有關(guān)物質(zhì)的量仍然符合申報(bào)的限度要求。這時(shí) ,該主成分的有關(guān)物質(zhì)就可能會(huì)產(chǎn)生安全性問(wèn)題。 ? 建議研究思路 : 在復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)研究中，對(duì)各主成分的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行 分別研究 和 分別控制 定性歸屬法 : 將各有關(guān)物質(zhì)分別歸屬為各個(gè)主成分 ? （ 1） HPLC峰保留時(shí)間對(duì)比法 在相同的色譜條件下分別測(cè)定復(fù)方制劑和各主成分（原料藥或相同輔料單方片）的 HPLC圖譜，經(jīng)對(duì)比研究將各個(gè)有關(guān)物質(zhì)歸屬為不同的主成分。 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用 相對(duì)保留時(shí)間法 將各雜質(zhì)歸屬為不同的主成分，然后分別進(jìn)行控制。 ? （ 2） LCMS聯(lián)用法 采用液質(zhì)聯(lián)用儀對(duì)復(fù)方制劑 HPLC圖譜中出現(xiàn)的各個(gè)主要色譜峰分別進(jìn)行質(zhì)譜分析，獲得各主要雜質(zhì)的一級(jí)質(zhì)譜圖和二級(jí)質(zhì)譜圖，根據(jù)各雜質(zhì)的分子離子峰和及裂解后產(chǎn)生的碎片離子峰的信息進(jìn)行初步的質(zhì)譜分析，從而推測(cè)雜質(zhì)是由哪種主成分產(chǎn)生的。 ①觀察特征官能團(tuán)： 在質(zhì)譜圖中，主成分及其有關(guān)物質(zhì)往往會(huì)出現(xiàn)系列相似的特征碎片離子峰，經(jīng)與主成分的質(zhì)譜圖進(jìn)行簡(jiǎn)單對(duì)比即可進(jìn)行歸屬。 實(shí)例 : 如化合物結(jié)構(gòu)中含有 苯磺?；?結(jié)構(gòu)，在其質(zhì)譜的裂解圖中，一般都會(huì)出現(xiàn) m/e 142的特征峰 ? ②觀察特征元素： 某些元素具有很強(qiáng)的特征性，可以幫助確定有關(guān)物質(zhì)的歸屬 實(shí)例： 某復(fù)方制劑中的主成分之一的結(jié)構(gòu)中存在溴代基團(tuán)，其有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)中也多為溴取代產(chǎn)物，因而在質(zhì)譜中該主成分的有關(guān)物質(zhì)就會(huì)出現(xiàn) 溴的特征質(zhì)譜峰 （ m/e相差 豐度相當(dāng)?shù)碾p峰） … 小 結(jié) ? 從 動(dòng)向 中 關(guān)注 : 監(jiān)管當(dāng)局的 新理念 、 新思路 強(qiáng)化藥品研制環(huán)節(jié)全過(guò)程的管理 探索非強(qiáng)制性制度下的監(jiān)管形式 推行藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng) ? 從 動(dòng)向 中 關(guān)注 : 審評(píng)部門的 新舉措 : 堅(jiān)持審評(píng)工作的高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求 通暢溝通、交流的渠道 加強(qiáng)審評(píng)能力的建設(shè) ? 從 動(dòng)向 中 落實(shí) : 研發(fā)單位的 具體行動(dòng) : 創(chuàng)新性 規(guī)范性 科學(xué)性 嚴(yán)謹(jǐn)性 謝謝 THANK YOU FOR YOUR ATTENTION 以上內(nèi)容代表個(gè)人對(duì)法規(guī)的理解，僅為個(gè)人意見，供大家參考！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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