藥物毒理學(xué)總論-劉瑞麗xxxx年11月-資料下載頁
2025-01-05 09:13本頁面
【正文】 多巴胺遞質(zhì)耗竭； ? 有機(jī)磷：抑制膽堿酯酶 → 乙酰膽堿堆積 → 過度激活膽堿受體； （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 ①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 ? 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性 抑制去甲腎上腺素?cái)z取 骨骼肌血管 a受體過度興奮 嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 ①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 ? 苯丙胺的毒性反應(yīng)： 心肌梗死 抑制去甲腎上腺素?cái)z取、 增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放 血管 a受體過度興奮 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 ①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 ?三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用 合用：單胺氧化酶抑制劑、 增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物 血管 a受體過度興奮 高血壓危象 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 ②藥物 神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用 激動(dòng)劑（ agonists） 拮抗劑（ antagonist） 激活劑（ activators） 抑制劑（ inhibitors） 直接和遞質(zhì)受體作用 間接影響配基與受體位點(diǎn)結(jié)合 擬似內(nèi)源性配基的生理反應(yīng) 阻斷內(nèi)源性配基的生理反應(yīng) （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 ②藥物 神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用 巴比妥類、乙醇 鎮(zhèn)靜、麻醉、昏迷、延腦呼吸中樞抑制 GABA受體 蘑菇毒素蠅蕈醇 GABA受體 激動(dòng) 激活 ③藥物 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相互作用 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 利多卡因 /普魯卡因 電壓門控 Na+通道 局部麻醉 心動(dòng)過緩 阻斷 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 ④藥物 信號(hào)終端相互作用 洋地黃 鈉 鉀 ATP酶 細(xì)胞內(nèi)鈉離子 細(xì)胞內(nèi)鈣離子 抑制 增加 鈉 /鈣交換 增加 增加 增加 心肌收縮力和興奮性 可造成嚴(yán)重心律失常 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 （ 2）其他細(xì)胞活動(dòng)失調(diào) 外分泌細(xì)胞： ? 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒 →M 受體 → 流涎、流淚、多汗、支氣管分泌增加。 ? 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。 （一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 （ 2）其他細(xì)胞活動(dòng)失調(diào) 外分泌細(xì)胞： ? 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒 →M 受體 → 流涎、流淚、多汗、支氣管分泌增加。 ? 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。 內(nèi)分泌細(xì)胞： β胰島細(xì)胞 磺酰脲類 胰腺 β細(xì)胞膜鉀離子通道 二氮嗪 抑制 激活 細(xì)胞膜去極化 /超極化 鈣離子通道激活 /激活受阻 胰島素分泌 /低血糖 胰島素分泌減少 + — 由磺酰脲類藥物的低血糖副作用研發(fā) ? 藥物的副作用； ? 胰島素瘤的治療 （二）細(xì)胞維持的毒性改變 細(xì)胞內(nèi)維持受損 中毒細(xì)胞死亡機(jī)制 （ 1） ATP合成受損 氟乙酸鹽： 氰化物： （ 2）細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)上升 鈣超載是許多組織器官的病變基礎(chǔ)，如心肌細(xì)胞鈣超載是凋亡的前提。 （二）細(xì)胞維持的毒性改變 藥物可以干預(yù)對(duì)其他細(xì)胞、組織和器官提供支持的細(xì)胞。 例如：肝毒性藥對(duì)肝臟本身和機(jī)體的損害作用。 細(xì)胞外維持改變 四、修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù) ? 分子層面： 蛋白、脂質(zhì)、 DNA ? 細(xì)胞組織層面： 凋亡和增生 毒性發(fā)展的第四步：不適當(dāng)?shù)男迯?fù) （一）、分子修復(fù) ? 蛋白修復(fù)：蛋白二硫鍵化合物可以被還原逆轉(zhuǎn)； ? 脂質(zhì)修復(fù)：磷脂酶 A2水解過氧化脂肪酸為正常脂肪酸。 ? DNA修復(fù)： （ 1）直接修復(fù)； （ 2）切除修復(fù)； （ 3） 重組修復(fù)。 （二）、細(xì)胞修復(fù) 細(xì)胞 不能修復(fù)： 成熟神經(jīng)元和中樞神經(jīng)軸突 能修復(fù)： 外周神經(jīng)軸突和其他細(xì)胞 修復(fù)：巨噬細(xì)胞清除死亡細(xì)胞； 余下的活細(xì)胞分裂取代丟失細(xì)胞。 （三）、組織修復(fù) 凋亡：損害細(xì)胞的主動(dòng)清除。 增生：組織的再生 （ 1）有絲分裂補(bǔ)充缺失的細(xì)胞； （ 2）細(xì)胞外成型片的取代。 蛋白質(zhì)、粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖。 組織損傷的副作用： （ 1）炎癥：微循環(huán)改變和炎癥細(xì)胞聚集是炎癥的標(biāo)志。炎癥時(shí)的活性化學(xué)物質(zhì)和溶酶體酶，都是炎癥細(xì)胞的毀壞性產(chǎn)物。但同時(shí)損傷鄰近的健康組織。 （ 2）改變蛋白合成：急性期蛋白 （ 3）無顯著特點(diǎn)的反應(yīng)：發(fā)熱、嗜睡、休克樣狀態(tài)、可的松釋放。 （四）、修復(fù)不全導(dǎo)致的毒性 修復(fù)不全的嚴(yán)重結(jié)果有 組織壞死、纖維化和化學(xué)致癌。 組織壞死 分子修復(fù)機(jī)制無效； 分子損傷不可逆 細(xì)胞損傷 細(xì)胞壞死 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞增殖 細(xì)胞外基 質(zhì)增殖 損傷終止 纖維化 纖維癥 是一種以異常組分在細(xì)胞外過度沉積為特征的病理狀態(tài)。 修復(fù)不全是纖維癥的主要因素。 細(xì)胞損傷激發(fā)大量細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)生成。細(xì)胞外基質(zhì)（基質(zhì)，纖維，組織液）生成如果沒有終止，就發(fā)展為纖維癥。 ? 肝纖維癥 /肝硬變：長期飲酒和肝毒物； ? 肺纖維癥：博萊霉素、胺碘酮； ? 心臟纖維癥：阿霉素； ? 多臟器纖維癥：離子化射線； 藥物致纖維癥的例子 致癌 加成形成 氧化修飾 螺旋斷裂 毒物 DNA 損害 有 無 嚴(yán)重 后果 無明顯 后果 （ 1） DNA修復(fù)失敗 DNA修復(fù)失敗 可遺傳的改變，即突變 蛋白表達(dá)及功能改變有無 增殖周期 G0期 → G1期 → S 期 → G 2期 →M 期 （ 2） 凋亡失敗 癌前細(xì)胞或存在突變的細(xì)胞比正常細(xì)胞具有更高的凋亡活性。 凋亡 DNA修復(fù)失敗 P53蛋白增加 失敗 腫瘤 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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