【正文】 度變化：解：用半對(duì)數(shù)紙作圖。可用二市模型描述。 后4點(diǎn)呈直線。擬合有： lgC*= B== (mg/L) b=(h1) 計(jì)算前３點(diǎn)的剩余濃度Cτ(見表）。將 lgCτ對(duì)時(shí)間作直線回歸，得：lgCτ= A==(mg/L) a=(h1)因此，擬合模型為：第五節(jié) 環(huán)境化學(xué)物的毒性作用機(jī)理一、基本概念（Toxicant）：能引起機(jī)體暫時(shí)或永久性損害，甚至導(dǎo)致死亡的物質(zhì)。（toxicity）：毒物引起生物體損害的性質(zhì)和能力。（Toxication）：有害物引起生物機(jī)體出現(xiàn)功能或器質(zhì)性改變而出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。（Risk）與危害性(hazard)： 危險(xiǎn)性（危險(xiǎn)度）：在特定接觸條件下，對(duì)有害物造成損害的可能性大小的定量估計(jì)。 危害性：化學(xué)物質(zhì)對(duì)人群造成損害的可能性。5. 劑量（Dose）：機(jī)體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。多種表示方法。劑量的單位通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體重）或機(jī)體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)和程度不同。常用毒理學(xué)劑量參數(shù)(1). 致死劑量（Lethal dose，LD）：以死亡為觀察指標(biāo)的外源化學(xué)物的量。絕對(duì)致死劑量（LD100)：能引起所觀察的個(gè)體全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死劑量（LD50)：能引起所觀察的個(gè)體50%死亡的劑量。最小致死劑量（MLD、LDmin、LD01)：引起群體中個(gè)別死亡的最低劑量。低于此劑量，不會(huì)出現(xiàn)死亡。最大耐受劑量（MTD、LD0）：一個(gè)群體中不會(huì)引起死亡的最高劑量。(2). 半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）：外源物引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需要的劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即能引起一群個(gè)體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。半數(shù)耐受限量（TLm），也稱半數(shù)存活濃度，是指在一定時(shí)間內(nèi)一群水生生物中50%個(gè)體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，單位為mg/L。(3).最小有作用劑量（MEL） 也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)，使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。 (4). 最大無作用劑量（MNEL） 又稱NOEL或稱NOAEL，指外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對(duì)機(jī)體損害作用的最高劑量。(5).無可觀察效應(yīng)劑量（Noobservedeffect level, NOEL）：又稱未觀察到作用劑量，不能觀察到任何效應(yīng)的最高劑量。⑹無可觀察有害效應(yīng)劑量（Noobservedadverseeffect level, NOAEL）：又稱未觀察到有害作用的劑量，不能觀察到有害效應(yīng)的最高劑量。⑺可觀察有害效應(yīng)最低劑量（Lowestobservedadverseeffect level, LOAEL）：可觀察到有害效應(yīng)的最低劑量。6. 效應(yīng)（Effect)與反應(yīng)(Response) 效應(yīng)：一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。反應(yīng)：一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比例。二、急性毒作用帶(Zac)? 急性毒作用帶是指毒性上限與毒性下限之比值，一般以LD50（LC50）代表毒性上限值，急性閾值（Limac，常以NOAEL作為其近似值）代表毒性下限值，即Zac=LD50（LC50）／Limac 。? Zac值的大小反映急性閾劑量（閾濃度）距離LD50（LC50）的寬窄。Zac值大，表示受試化學(xué)物引起急性毒性的閾劑量距引起死亡的劑量之間的劑量范圍大，引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性?。环粗砻饕鹚劳龅奈ｋU(xiǎn)性大。三、劑量效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系 是進(jìn)行毒物毒性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，通過毒理學(xué)試驗(yàn)獲得。劑量—效應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學(xué)物的劑量水平與所引起的個(gè)體或群體的量效應(yīng)之間的相互關(guān)系；劑量—反應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學(xué)物的劑量水平與所引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的相互關(guān)系。劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖所得曲線。劑量—效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系的基本類型：（1）直線型：Y=a+bx 僅在一些體外試驗(yàn)中一定劑量范圍內(nèi)存在。（2）拋物線型：Y=x/(kd+x) 將劑量換成對(duì)數(shù)值后，可轉(zhuǎn)化為直線。 LD50：X=Kd（3）S形曲線（Logistic growth curve）:毒性分級(jí)：LD50或ED50%:環(huán)境化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)。四、毒性作用的類型局部和全身毒作用：局部毒作用：在接觸部位引起局部性直接損傷。如腐蝕性物質(zhì)和刺激性氣體等。全身性毒作用：化學(xué)物被吸收后隨血液循環(huán)分布于全身而呈現(xiàn)的毒作用，主要危害靶組織和靶器官。如CO與血紅蛋白結(jié)合導(dǎo)致全身缺氧。速發(fā)和遲發(fā)毒作用：速發(fā)毒作用：在一次性接觸化學(xué)物后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)毒害作用。如：高毒性物質(zhì)。遲發(fā)毒作用：接觸化學(xué)物后在較長時(shí)間（幾天甚至幾十年）內(nèi)才呈現(xiàn)的毒作用。如：致癌物，重金屬等?？赡婧筒豢赡娑咀饔茫嚎赡妫和Ｖ菇佑|化學(xué)物后，毒性危害可逐步減輕或消失；如果機(jī)體接觸化學(xué)物的濃度低、時(shí)間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用不可逆：停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進(jìn)一步發(fā)展?；瘜W(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。與毒物性質(zhì)和危害組織的再生能力有關(guān)。CNS易出現(xiàn)不可逆損傷，致癌物和致突變物不可逆變態(tài)反應(yīng)（過敏性反應(yīng)）：是指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過敏性反應(yīng)。通過機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的危害。化學(xué)物作為半抗原222。與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合222。激發(fā)抗體形成?？贵w+抗原222。過敏反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：由遺傳決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)。缺乏NADPH高鐵血紅蛋白還原酶的人，對(duì)亞硝酸鹽敏感。五、毒性作用的機(jī)制外源化學(xué)物的毒作用機(jī)制十分復(fù)雜，了解毒作用機(jī)制對(duì)于毒性評(píng)價(jià)和毒性防治具有重要作用。毒害作用過程涉及多個(gè)步驟： 接觸174。吸收174。轉(zhuǎn)運(yùn)174。靶部位174。分子結(jié)構(gòu)變化，功能紊亂174。修復(fù)174。修復(fù)失調(diào)174。毒性效應(yīng)。（一）毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)：毒物從接觸部位向其作用部位的運(yùn)輸過程。毒性強(qiáng)度：終毒物在作用部位的濃度與持續(xù)時(shí)間（二）毒物對(duì)靶位點(diǎn)（分子）的作用靶位點(diǎn)學(xué)說：毒物產(chǎn)生毒性作用的位點(diǎn)，稱為靶位點(diǎn)。 終毒物在靶位點(diǎn)達(dá)到某種濃度，并與靶位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致靶位點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和功能的改變，是產(chǎn)生有害生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。靶位點(diǎn)：接觸污染物的部位；污染物轉(zhuǎn)化、累積部位，如肝、腎等。共價(jià)結(jié)合學(xué)說 毒物與靶分子的反應(yīng)方式：共價(jià)結(jié)合、氫鍵、電子轉(zhuǎn)移、酶反應(yīng)、氫原子摘取。共價(jià)結(jié)合：不可逆反應(yīng)，結(jié)構(gòu)的永久性改變。 毒物與生物反應(yīng)活性中心共價(jià)結(jié)合：與核酸結(jié)合 RNA, DNA 共價(jià)結(jié)合，氫鍵結(jié)合．　 導(dǎo)致遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)。污染物代謝產(chǎn)生的終毒物： 親電子結(jié)構(gòu)：自由基， 環(huán)氧化物 親核結(jié)構(gòu)：羰離子、硝離子等?！∷鼈兛晒艉怂釅A基的不同位點(diǎn)．(2) 與蛋白質(zhì)和酶結(jié)合。 與酶的活性中心結(jié)合。?Cyt aa3中的Fe結(jié)合：CO, CN, 疊氮化物，硫化物等．?SH基：許多重要酶的活性中心．可與多種重金屬（Cd, Hg, Pb, As等）結(jié)合．(3)脂質(zhì)：能直接與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合的化合物不多．部分有機(jī)鹵化物．３、自由基作用學(xué)說?自由基：含有未配對(duì)電子的原子或分子?？赏ㄟ^共價(jià)鍵均裂或電子浮獲產(chǎn)生?！　　　H3:H174。CH3?+H? CCl4+e 174。CCl3?+Cl具有極高的反應(yīng)活性。可攻擊核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的異常，出現(xiàn)癌變、畸變、細(xì)胞死亡等。⑴生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生.某些污染物生物代謝過程中可產(chǎn)生自由基中間產(chǎn)物, 由MFOS酶系統(tǒng)中的NADPHCytP450還原酶，或NADHCytB3還原酶催化：　　這些污染物包括：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等。216。 MFOS酶系統(tǒng)活性，被某些污染物誘導(dǎo)后，可使另一些污染物的自由基產(chǎn)生量及損傷作用大大增加．如鹵代烴，PCB，BaP等可誘導(dǎo)MFOS活性增加，從而使氯乙烯、醋氨酚等的自由基作用增強(qiáng)。216。 活性氧系統(tǒng)：　　生物體內(nèi)污染物或內(nèi)源性物質(zhì)在生物轉(zhuǎn)化過程中可產(chǎn)生一系列氧自由基。包括：　　羥基自由基（OH?）、　超氧化陰離子自由基（O2?）　　氫過氧自由基（ HO２?）、單線態(tài)氧（1O2）　　過氧化氫（H2O2）等．222。222?？蓪?dǎo)致細(xì)胞膜破壞，心臟毒性，神經(jīng)毒性，氧化脅迫，　癌癥等．　　由生物體內(nèi)氧的單電子還原，NADPHCytP450還原酶催化．（２）自由基的危害A 自由基對(duì)核酸的攻擊216。 所有核酸成分都能被自由基攻擊．可導(dǎo)致：　DNA主鏈斷裂、單股DNA鏈斷裂，堿基降解、氫鍵斷裂。216。 靶位點(diǎn)：腺嘌呤、鳥嘌呤的C8位，嘧啶的C5＝C6雙鍵等．216。 當(dāng)DNA損傷不能修復(fù)時(shí)，即產(chǎn)生突變．B 自由基對(duì)蛋白質(zhì)的攻擊216。 酶：分子交聯(lián)或斷解。硝基和亞硝基攻擊氧合血紅蛋白形成高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白癥。216。 膜蛋白：干擾細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)。特別是鈣穩(wěn)態(tài)。C 自由基對(duì)脂質(zhì)的攻擊216。 對(duì)不飽和脂肪酸的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化（p49, 圖３－３），損害細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)合功能．（3） 體內(nèi)防御系統(tǒng)： SOD歧化酶，過氧化氫酶（CAT），谷光苷肽過氧化酶(GSHPx), GSH, VA, VE, Vc、胡蘿卜素等。 例如：SOD歧化酶催化：　 O2?+SODCu2+ 174。O2+ SODCu+ O2?+SODCu2+ +2H+174。H2O2+ SODCu+（4）污染物對(duì)自由基防衛(wèi)系統(tǒng)的影響? 重金屬? Pb2+可抑制血紅細(xì)胞中的SOD－ZnCu活性；? Cd2+：抑制心肌細(xì)胞SOD－ZnCu和GSHPx。? Ni2+:抑制SOD, CAT, GSHPx等，引起多種細(xì)胞脂質(zhì)過氧化；? Pb2+, Cd2+, Hg2+, Ni2+, Ag+, Cu2+, Co2+等均可與GSH結(jié)合，形成復(fù)合物，消耗體內(nèi)GSH．? 　Cr6+可使GSH氧化為GSSG:2[HCrO4]+6GSH+nH+?3GSSG+2Cr3++n[H2O]B. 有機(jī)毒物? 　PCBs, 氯仿，苯烯晴，溴苯，硝基苯，CCl4，氯乙酰胺，三甲基膽蒽，三硝基甲苯，1,２二溴乙烷和醋氨酚等 均可導(dǎo)致體內(nèi)GSH等自由基清除系統(tǒng)的大量損耗，引起細(xì)胞氧化性損傷．? 乙醇：代謝過程中可產(chǎn)生OH?和乙醇自由基，可使肝細(xì)胞的GSH氧化成GSSH.?！. 有害氣體和粉塵的自由基作用　　O3, NOx, SO2, 香煙煙霧，汽車尾氣，煤煙等對(duì)肺的毒害作用，也與肺的氧化性損傷具有密切作用．　　SiO2被肺巨噬細(xì)胞吞噬后，可引起巨噬細(xì)胞內(nèi)H2O2，O2和OH?含量增加．４、受體學(xué)說受體：存在于細(xì)胞膜上對(duì)特定生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可選擇性地與其結(jié)合的大分子蛋白質(zhì)。生物活性物質(zhì)：能引起生物效應(yīng)的各種物質(zhì)。包括污染物。配體：對(duì)受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。作用機(jī)制：216。 腺苷環(huán)化酶（CAMPase）： M（毒物）174。CAMPase活化174。催化ATP 174。CAMP（環(huán)腺苷酸，第二信使） 174。催化蛋白質(zhì)磷酸化174。膜透性等改變174。生理效應(yīng)216。 Ca2+與鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的形成：Ca2+：細(xì)胞中的另一第二信使 正常細(xì)胞保持嚴(yán)格的鈣穩(wěn)態(tài)：胞外103 mmol/L，胞內(nèi)107 ~ 108 mmol/L。 M + Acceptor 174。 激活磷 酯酶174。磷酯酸肌醇水解174。 Ca2+增加（ 104~ 105 mmol/L） 174。鈣調(diào)蛋白復(fù)合物174。系列酶非生理性激活： 環(huán)核苷磷酯酶；腦腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等M：硝基酚、醌、過氧化物、醛類、二惡英、重金屬Cd、Pb、Hg等（三）毒物引起的細(xì)胞功能障礙六、影響毒性作用的因素環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)機(jī)體狀況接觸條件環(huán)境因素（一） 環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過比較來預(yù)測(cè)新化合物的生物活性、作用機(jī)理和安全限量范圍。化學(xué)結(jié)構(gòu)：構(gòu)效關(guān)系研究 影響其毒作用的性質(zhì) 影響毒作用的大小。（1）化學(xué)性質(zhì)與毒作用性質(zhì)苯環(huán)上的氫被不同基團(tuán)取代產(chǎn)生不同的毒性 苯：麻醉作用、抑制造血機(jī)能； 甲基苯、二甲基苯：對(duì)造血機(jī)能抑制作用不明顯； 苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。 多環(huán)芳香烴： 三環(huán)以下的無致癌活性； 五環(huán)的具有明顯致癌活性； 七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性（2）毒性大小與結(jié)構(gòu) a、同系物中的碳原子數(shù) 碳?xì)浠衔铮ㄍ?、醇、酮等）? ◆當(dāng)碳原子數(shù)在2~7之間時(shí)：隨C數(shù)的增加毒性增加?！?超過一定限度(7 ~9個(gè))后：隨C數(shù)的增加毒性下降。如：毒性戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速降低 ◆當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)：直鏈的支鏈的；成環(huán)的不成環(huán)的； b、鹵代 烷烴類對(duì)肝臟的毒性可因取代的鹵素原子的增加而使分子極化程度增加，易與酶系統(tǒng)