【正文】 菌體有很強 的抗菌作用。另一個結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物是利拉萘酯 ( Li r a na f t a t e ) ，其抗真菌譜廣，對包括須發(fā)癬在內(nèi)皮膚菌具有強大抗真菌活性，且口服是不會誘導(dǎo)膽固醇的生物合成。 NSOH 3 CC H 3 NSOC H 3H 3 C NSONH 3 C OC H 3 T ol n a f t a t e T ot u i cl a t e L i r a n a f t a t e 阿莫羅芬 ( A m o r o l f i n e ) 原為農(nóng)業(yè)使用的殺菌藥物，后發(fā)現(xiàn)它對曲霉和青酶等非著色絲狀菌以外的所有致病真菌顯示很好的活性，其中對皮膚真菌和糠秕馬色氏霉菌最為敏感 ( M I C 為0 . 4 2 8 u g / m l ) ，該藥可用于治療白癬癥、皮膚的念珠菌病、白癜風、甲癬等真菌感染，它不僅能根治皮膚真菌感染。 而且在涂抹指甲后、很容易向 指甲擴散，并保持長時間的抗真菌作用。為理想的抗淺表真菌藥物。 H 3 CC H 3H 3 CC H 3NOC H 3C H 3 A m or ol f i n e 四、不影響膜上麥角甾醇的藥物 不影響膜上麥角甾醇的藥物 為非多烯類抗生素 ， 主要對淺表真菌有效，其代表藥物主要為灰黃霉素 ( G r i s e o f u l v i n ) 和癬可寧 ( S i c c a n i n ) 。 G r i s e o f u l vi n 對皮膚真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。 S i c c a ni n 用于淺表真菌感染，療效與 S i c c a ni n 相似，不良反應(yīng)少見。 OC H 3HO H OH 3 CHC H 3C H 3 OC lOOH 3 COOOC H 3H 3 CH 3 C S i c ca n i n G r i s e o f u l vi n 第五節(jié) 抗病毒藥物 Antiviral Agents ? 抗病毒藥物分類： ? 三環(huán)胺類（金剛烷胺） ? 核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋） ? 其它類（膦甲酸鈉） 金剛烷胺類 ? Amantadine為一種對稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入 N H2N H2H金 剛 烷 胺A m a n t a d i n e金 剛 烷 乙 胺R i m a n t a d i n e利巴韋林 Ribavirin N NNH2NOOH OO H O H? 化學(xué)名為 1bD呋喃核糖基 1H1， 2， 4三氮唑 3羧酰胺 （ 1bDribofuranosyl 1H1,2,4triazole3carboxamide）。又稱為三氮唑核苷，病毒唑（ Virazole） ? 利巴韋林（ Ribavirin）于 1972年由美國加州核酸研究所首先報道。該研究所呋喃菌素（ Pyrazomycin）、間型霉素（ Formycin）和焦土霉素（ Showdomycin）除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄 焦 土 霉 素S h o w d o m y c i n吡 唑 呋 喃 菌 素P y r a z o m y c i n間 型 霉 素F o r m y c i nHNH 2 NONOH OO H O HH OOH OO H O HNHNNNN H 2OH OO H O HHNO O在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些結(jié)構(gòu)合成了一系列的 bD呋喃核糖的咪唑和 1， 2， 4三氮唑核苷的衍生物。后來經(jīng)體外動物實驗表明，其中 Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種 RNA和 DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 ? Ribavirin進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、 DNA多聚酶、流感病毒 RNA聚合酶和 m RNA 鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。 X射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。 Ribavirin的構(gòu)效關(guān)系 N NNH2NOOH OO H O H將 1 , 2 , 4 三 氮 唑 變 成 1 , 2 , 3 三 氮 唑 ，或 對 三 氮 唑 環(huán) 進 行 取 代 ， 抗 病 毒 活性 均 降 低 或 喪 失將 氨 甲 酰 基 替 換 成 脒 基 、 硫 代 氨 甲 酰 基 等均 保 留 抗 病 毒 活 性 ， 且 體 內(nèi) 毒 性 降 低5 39。 磷 酸 酯 、 ３ 39。 , 5 39。 環(huán) 磷 酸 酯 、 2 39。 , 3 39。 , 5 39。 三 乙 酸 酯 也 有 一 定 的 抗 病 毒 活 性核 糖 基 進 行 取 代 修 飾 或 替 換 成 其 它糖 基 ， 抗 病 毒 活 性 降 低 或 喪 失Ribavirin的合成 N NNH2NOOH OO H O HNOH OO H O HNNNO HC a C l2A c2O / H O A cO A cOA c OO A c O A cN NHNH2NO( p N O2 C6H4O )2P O2HN NNH2NOOA c OO A c O A cN H3 / C H3O H齊多夫定 Zidovudine H NNOOON 3H O化學(xué)名 3′疊氮 3′脫氧胸腺嘧啶（ 3′Azido3′deoxythymidine） 又名疊氮胸苷（ Azidethymidine）縮寫 AZT，商品名：克度；立妥威（ Retrovir） ? 齊多夫定（ Zidovudine） 1964年首次合成。曾是一個抗癌劑，后來被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。 1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。 1984年發(fā)現(xiàn)其對人免疫缺陷病毒（ Human ImmunoDeficiency Virus，HIV）有抑制作用。 1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市 ? 獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋?。?AIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（ HIV）感染所引起的。當 HIV進入宿主細胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會利用病毒的 RNA合成 DNA，所合成的 DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去。 HIV病毒基因通過 gag， pol， env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細胞轉(zhuǎn)錄機制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組 55位 gag基因和 160位 pol基因的作用下合成。這種 gag和 pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（ P17， P24， P7和 P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。在病毒的復(fù)制過程中，逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶是關(guān)鍵的三個酶，任何一個酶的失活都將會阻礙病毒的復(fù)制。目前的所有抗 HIV藥物都是與作用于這三個酶中某一個酶有關(guān) 結(jié) 合細 胞 外H I V 蛋 白 酶 后 期 修 飾被 P I s 抑 制細 胞 膜裝 配病 毒 蛋 白雙 鏈 D N A細 胞 內(nèi)翻 譯病 毒 m R N A編 碼 R N A病 毒 R N A轉(zhuǎn) 錄整 合脫 殼細 胞 核逆 轉(zhuǎn) 錄編 碼 R N A被抑制RTIs? 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（ Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors， NRTIs）是合成 HIV的 DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競爭性與 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（ RT）結(jié)合，抑制 RT的作用。阻礙前病毒的合成 。 脫 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷D e o x y t h y m i d i n e蘇 式 齊 多 夫 定T h r e o Z i d o v u d i n e赤 式 齊 多 夫 定E r y t h r o Z i d o v u d i n eH NNOOOO HH OH NNOOON 3H OH NNOOON 3H O? Zidovudine在細胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（ AZTTP）才能發(fā)揮作用。AZTTP是 HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競爭性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu) 3′位為疊氮基，當它們結(jié)合到病毒 DNA鏈的 3′末端時，不能再進行 5′3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒 DNA鏈的延長。 AZTTP對 HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細胞 DNA聚合酶強 100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。 ? Zidovudine在使用過程中，會產(chǎn)生耐藥性，分子生物學(xué)研究表明其耐藥性與 HIV1合成逆轉(zhuǎn)錄酶的 pol基因區(qū)發(fā)生多點突變有關(guān)。 Larder等從接受Zidovudine治療初期的不同艾滋病人血樣中分離的病毒株，由其合成逆轉(zhuǎn)錄酶的 pol基因區(qū)核苷酸序列推導(dǎo)出氨基酸序列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)第 67， 70， 215，219位都分別為天冬氨酸（ Asp），賴氨酸（ Lys），蘇氨酸（ Thr）， Lys。而從接受 Zidovudine治療后的病人血樣中分離的 HIV1中測得的氨基酸序列第67位的 Asp變?yōu)樘於０罚?Asn），第 70位的 Lys變?yōu)榫彼幔?Arg），第 215位的 Thr變?yōu)楸奖彼幔?Phe）或酪氨酸（ Tyr），第 219位 Lys變?yōu)楣劝滨０罚?Gln）。這 4個氨基酸都位于 PT的氨基末端，具有識別核苷酸和多聚酶的功能。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Zidovudine耐藥的分子機理 H NNOOON 3H O2 39。、 3 39。位 去 氧 活 性 增 加胸 腺 嘧 啶 ( T ) 用 腺 嘌 呤 ( A ) 、 鳥 嘌 呤 ( G ) 、胞 嘧 啶 ( C ) 取 代 仍 有 活 性 ， 用 尿 嘧 啶 ( U )取 代 無 活 性糖 的 構(gòu) 型 與 藥 物 產(chǎn) 生 耐 受 性 的 速 率 有 關(guān)酯 化 、 醚 化 后 活 性 降 低 或 消 失 ，N H 2 、 F 取 代 后 活 性 保 持取 代 基 活 性 F N H 2 H N 3 ，硫 、 磺 酰 基 取 代 形 成 醚 鍵或 氧 橋 活 性 大 為 降 低H NNOOON3H O 齊多夫定 Z i do v udi ne ( A Z T ) NOH ONNH NO 去羥肌苷 D i d ans i ne ( ddI ) NNOOH ON H2 扎西他濱 Z al c i t ab i n e ( ddC ) H NNOOOH O 司坦夫定 S t anv u di ne ( d4 T ) NNOSOH ON H2 拉米夫定 L am i v udi ne ( 3T C ) NNNNH ON HH2N 阿巴卡韋 Ab a c av i r ( A B C ) Zidovudine的合成 M e O H / N a O M eD E A D / P h3P4 M e O C6H4C O2HN a N3 / D M FH NNOOOO HH OH NNOOON3OOOH NNOOON3H OH NNOOOOOO阿昔洛韋 Acyclovir H NNNNH2 NOO HO化學(xué)名 9（ 2羥乙氧基甲基）鳥嘌呤（ 2Amino1,9dihydro9[(2hydroxyethoxy) methyl]6Hpurin6one） Acyclovir的作用機制 ? 三個階段：①在細胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的 Acyclovir單磷酸酯。與正常細胞的底物相比是一個非常弱的胸苷激酶底物。② Acyclovir三磷酸酯的濃度比細胞內(nèi) DNA聚合酶濃度低許多時，就能完全抑制病毒的 DNA聚合