【正文】 68 公用系統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)檢查 ? 原水水質(zhì) ? 制水流程和原理 ? 純化水取樣頻率，取樣點(diǎn)分布 ? 清洗消毒方法、頻次 ? 現(xiàn)場(chǎng)記錄 69 QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場(chǎng)檢查 提供儀器一覽表，包括名稱(chēng)、型號(hào)、編號(hào)、檢測(cè)項(xiàng)目。 ♀ 儀器校驗(yàn)方法、頻次、記錄 ♀ 校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)件的確認(rèn)，如秒表、砝碼等 ♀ 校驗(yàn)范圍是否涵蓋工作范圍 ♀ 標(biāo)準(zhǔn)品管理 ♀ 色譜柱管理 70 QC實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場(chǎng)檢查 計(jì)算機(jī)管理 ♂ 計(jì)算機(jī)權(quán)限、密碼 ♂ 密碼定期更改、自動(dòng)鎖屏 ♂ 新增用戶(hù)及記錄 ♂ 每個(gè)操作人員是否有獨(dú)主的 ID和 PW ♂ 數(shù)據(jù)保存及備份（電腦、工作站、服務(wù)器） ♂ 聯(lián)網(wǎng)可能造成的數(shù)據(jù)更改 ♂ 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件的報(bào)警系統(tǒng) 71 文件提供要求 經(jīng)驗(yàn)： FDA在現(xiàn)場(chǎng)檢查及文件檢查過(guò)程中，希望所要的資料能盡快的提供。如果 20min以?xún)?nèi)無(wú)法提供， FDA會(huì)認(rèn)為提供的資料有虛假嫌疑。 我們的做法： 將所有可能檢查到的文件集中到一個(gè)離文件檢查地點(diǎn)較近的房間，由專(zhuān)門(mén)的人員負(fù)責(zé)文件的進(jìn)出及登記，保證文件的及時(shí)提供和文件的安全性。 72 文件檢查 質(zhì)量系統(tǒng) ? SOP目錄 ? 偏差管理 SOP ? 變更控制 SOP ? OOS制度 ? VMP（驗(yàn)證總計(jì)劃） ?公司自查及其他客戶(hù)審計(jì)報(bào)告一般不會(huì)要求提供 73 文件檢查 車(chē)間及公用系統(tǒng) ? 設(shè)備及系統(tǒng)的驗(yàn)證文件 ? 清洗驗(yàn)證文件 ? 制劑車(chē)間純化水取樣圖 ? 水系統(tǒng)運(yùn)行記錄 ? 制劑車(chē)間 HVAC系統(tǒng)空氣取樣圖 74 文件檢查 產(chǎn)品工藝方面 ? 生產(chǎn)工藝流程圖 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 清洗監(jiān)測(cè) ? 工藝驗(yàn)證方案 ? 研發(fā)報(bào)告 75 文件檢查 與產(chǎn)品直接相關(guān)的分析方面 ? 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) ? 儀器一覽表 ? 產(chǎn)品檢測(cè)及方法驗(yàn)證原始記錄 ? 方法驗(yàn)證報(bào)告 ? 檢測(cè)中的 OOS 76 文件檢查 與產(chǎn)品非直接相關(guān)的分析方面 ? QC儀器一覽表 ? 檢測(cè)清單 ? 穩(wěn)定性報(bào)警記錄及處理 ? 原水檢測(cè)記錄 ? 車(chē)間環(huán)境和純化水監(jiān)測(cè)記錄 77 末次會(huì)議 檢查官感謝公司人員對(duì)檢查的積極配合。 檢查官公布在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，并明確正式檢查報(bào)告送達(dá)的時(shí)間。 公司總經(jīng)理發(fā)言。 78 第五部分 PartⅤ 清洗監(jiān)測(cè)和研發(fā)報(bào)告 Cleaning Monitor ＆ Development Report 79 工藝流程圖 一般工藝流程圖繪制 該步驟加入 的物料 制劑工藝步驟 設(shè)備制造商、名稱(chēng)、型號(hào) 該步驟的參數(shù)控制 80 工藝流程圖 預(yù)混合 （Ｇ latt VG300濕法制?；旌蠙C(jī)） 濕法制粒 （設(shè)備制造商＼規(guī)格＼名稱(chēng)） 濕法整粒 流化床干燥 干法整粒 總混 壓片 微纖 \API/交聯(lián) PVP等 攪拌混合 PVPK30溶液 攪拌 150 切割 1000ＲＰＭ 81 清洗監(jiān)測(cè) 目的： 在產(chǎn)品正式進(jìn)行工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證前生產(chǎn)時(shí)，在生產(chǎn)前取樣進(jìn)行活性物質(zhì)殘留以及微生物殘留檢測(cè)，以保證其它產(chǎn)品不對(duì)該品種造成污染 。生產(chǎn)后取樣進(jìn)行活性物質(zhì)殘留以及微生物殘留檢測(cè)，以保證對(duì)其它生產(chǎn)品種不造成污染。 在放大生產(chǎn)前，可以不取樣。 在 BE生產(chǎn)前，為保險(xiǎn)起見(jiàn)，可取樣監(jiān)測(cè)。 在生產(chǎn)后均應(yīng)取樣監(jiān)測(cè)，確保不污染其它產(chǎn)品。 82 清洗監(jiān)測(cè) 做法： 在產(chǎn)品生產(chǎn)前，應(yīng)制定清洗檢測(cè)方案，確定設(shè)備取樣點(diǎn)及可接受的殘留限度。 在設(shè)備清洗后按方案取樣檢測(cè)。 檢測(cè)結(jié)果符合可接受殘留限度，生產(chǎn)其它產(chǎn)品。 完成清洗監(jiān)測(cè)報(bào)告。 檢測(cè)結(jié)果出來(lái)前生產(chǎn)其它產(chǎn)品，有污染風(fēng)險(xiǎn)。 83 研發(fā)報(bào)告 一般內(nèi)容： 1. 簡(jiǎn)介 2. 目的 3. 生產(chǎn)歷史 4. 綜合總結(jié) 5. API特性 6. 處方的發(fā)展和評(píng)估 7. 分析方法的發(fā)展 8. 生產(chǎn)工藝發(fā)展 9. BE批與商業(yè)化生產(chǎn)批的比較 84 研發(fā)報(bào)告 一般內(nèi)容： 10. 工藝驗(yàn)證 11. 成品檢測(cè) 12. 溶出曲線 13. 穩(wěn)定性研究 14. 工藝偏差（如果有） 15. 變更控制（如果有） 16. 結(jié)論 17. 參考資料 85 研發(fā)報(bào)告 簡(jiǎn)介： 藥物描述，參考藥物描述，適應(yīng)癥，包裝，貯存等。 目的： 如得到穩(wěn)定的處方工藝，為驗(yàn)證和生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持，確保與 原研藥生物等效等。 生產(chǎn)歷史： 是否有生產(chǎn)該產(chǎn)品的歷史，如果有，一些經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)可以作為 該藥研發(fā)的支持。 API特性：物理和化學(xué)特性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 86 研發(fā)報(bào)告 處方的發(fā)展和評(píng)估： 證實(shí)現(xiàn)有處方的合理性。如輔料的選擇，相容性實(shí)驗(yàn)，處方的篩 選，初始的溶出曲線和穩(wěn)定性研究等。 分析方法的發(fā)展： 分析方法的發(fā)展，驗(yàn)證或確認(rèn)（ USP），證實(shí)分析方法的穩(wěn)定性。 還可能需要提供產(chǎn)品的強(qiáng)制降解數(shù)據(jù)。 生產(chǎn)工藝的發(fā)展： 關(guān)鍵工藝步驟的描述 過(guò)程控制，參數(shù)范圍及合理性 生產(chǎn)工藝的優(yōu)化 87 研發(fā)報(bào)告 Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)批次的比較： 如生產(chǎn)工藝、設(shè)備、批量等不同，應(yīng)提供比較數(shù)據(jù)，如雜質(zhì)特性，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，溶出曲線等。 成品檢測(cè)： 提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)結(jié)果。微生物可能只需要作為參考信息，尤其是濕法制粒工藝的產(chǎn)品，其限度可以在以后的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上再制定。 88 研發(fā)報(bào)告 溶出曲線： 可區(qū)分的溶出方法的發(fā)展 Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)的比較 與參考藥物（ RLD）的比較 穩(wěn)定性研究： 穩(wěn)定性方案 支持產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 結(jié)論： 基于產(chǎn)品研究，得出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的結(jié)論 89 研發(fā)報(bào)告 實(shí)驗(yàn)可按目的，方法、結(jié)果、結(jié)論來(lái)描述，結(jié)論應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，不可隨意放大和縮小。 所有鏈接的資料最好都有編號(hào)，使文件具有嚴(yán)謹(jǐn)性。 工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證可以在 FDA檢查前或者產(chǎn)品批準(zhǔn)后完成。如未完成，最好可以在檢查進(jìn)有完面的方案。 存放在自己公司的文件使用中文。題目及主要標(biāo)題可以使用中英文，便于檢查和解釋 。 90 謝謝！ 91 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH