【正文】 工和儲存；對體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)， 如氨、膽紅素等非營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)行加工處理，保護(hù)機(jī)體免遭侵害。 合成、分泌功能： 合成除 ?球蛋白 以外的所有血漿蛋白質(zhì)，如 ALB、 GLB、 凝血因子、 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)等；分泌膽汁酸，以調(diào)節(jié)膽固醇代謝并促進(jìn)脂肪的吸收。 解毒功能： 對各種外源性藥毒物，如藥物、毒物、致癌物等非營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)行加工 處理，達(dá)到解毒和保護(hù)機(jī)體的作用。 降解功能： 對多種激素，如甲狀腺激素、甾族化合物激素等，進(jìn)行降解滅活。 肝細(xì)胞損傷時的代謝改變 (一 )蛋白質(zhì)代謝變化 肝細(xì)胞正常時 ，蛋白質(zhì)的代謝情況： 能合成和分泌除 ?球蛋白 外的幾乎所有 血漿蛋白質(zhì)； 能轉(zhuǎn)化和分解除 支鏈氨基酸 (亮、異氨酸，纈氨酸 )外，幾乎所 有的氨基酸，尤其是芳香族氨基酸； 能合成尿素以降解氨的毒性。因此， 肝 細(xì)胞受損傷 時： 血漿蛋白質(zhì)合成降低， ?球蛋白 相對增高，出現(xiàn)白 /球比值 降低，甚至倒置； 尿素合成能力降低，使血氨水平增高，易誘發(fā)肝性腦病 (肝 昏迷 )； 氨基酸平衡紊亂，出現(xiàn)支鏈 /芳香族氨基酸比值 ?。 (二 )糖代謝變化 正常情況下，肝臟是血糖濃度調(diào)節(jié)的主要器官： 可進(jìn)行糖原的合成與分解、 糖異生作用等代謝活動，維持血糖濃度的恒定； 是體內(nèi)糖轉(zhuǎn)化成脂肪、膽固 醇及磷脂等非糖物質(zhì)的主要場所。因此，當(dāng)肝細(xì)胞損傷時，糖代謝變化表現(xiàn)為： 糖酵解途徑和磷酸戊糖途徑相對增強(qiáng) 乳酸和 NADPH?， 其中， NADPH參與膽固醇合成、參與非必需氨基酸的合成、維持谷胱甘肽的還原性 (保護(hù) RBC的完整性 )； 糖有氧氧化和三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常 丙酮酸 ?與糖耐量受損，表現(xiàn)為糖原合成與分解、糖異生作用等紊亂，出現(xiàn)空腹易至低血糖，餐后呈一時性高血糖等現(xiàn)象。 (三 )脂類代謝變化 正常情況下，肝臟在脂類的消化、吸收、運(yùn)輸、合成及分解等過程中發(fā)揮了重要作用。但肝細(xì)胞發(fā)生損傷時，脂代謝表現(xiàn)為： 脂肪合成增強(qiáng)或分解降低，過多脂肪沉積于肝細(xì)胞內(nèi) 脂肪肝； 糖代謝障礙導(dǎo)致脂肪動員增強(qiáng) 酮血癥； 膽固醇運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，血漿膽固醇酯 /膽固醇的比值 ?LDL積累； 膽汁排泄障礙 脂類消化吸收不良。 生物轉(zhuǎn)化的概述 (一 )概念 生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation):指各種外源性和內(nèi)源性非營養(yǎng)物質(zhì)在肝臟內(nèi)所進(jìn) 行的各種代謝轉(zhuǎn)變過程。一方面通過可逆性的與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，使其滅活；另 一方面經(jīng)肝臟有關(guān)酶的作用，通過各種修飾處理后，隨膽汁或尿液排出體外，達(dá) 到滅活、解毒和保護(hù)機(jī)體的作用。 (二 )生物轉(zhuǎn)化的類型 生物轉(zhuǎn)化包括：氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)。其中，氧化、還原、水解為第一 相反應(yīng)；結(jié)合反應(yīng)為第二相反應(yīng)。 氧化反應(yīng)：由 多種氧化酶系 所催化，包括加單氧酶系、胺氧化酶系、脫氧酶 系。反應(yīng)部位：肝細(xì)胞微粒體、線粒體及胞液中。其中，加單氧酶系，主要存在 于細(xì)胞微粒體中，是由 NADPH、 NADPHP450還原酶及細(xì)胞色素 P450組成， 能催化烷烴、烯烴、芳香烴、甾族化合物等多種物質(zhì)氧化。生理意義在于參與藥物或毒物的轉(zhuǎn)化。 酶 系 細(xì)胞內(nèi)定位 反應(yīng)式及舉例 加單氧酶系 微粒體 RH+O2+NADPH+H+ ?ROH+NADP++H2O (混合功能氧化酶 ) (滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) ) (如烴類的氧化等 ) 胺氧化酶系 線粒體 RCH2NH2+O2+H2O ?RCHO+NH3+H2O2 (如單胺氧化酶催化組胺的氧化 ) 脫氫酶系 胞液 RCH2OH+NAD+ ?RCHO+NADH+H+ 線粒體 RCHO ?RCOOH (如醇脫氫酶及醛脫氫酶催化的反應(yīng) ) 還原反應(yīng)：肝細(xì)胞內(nèi)的還原反應(yīng)主要有 硝基還原酶 和 偶氮還原酶 催化的兩類反應(yīng)。其中，硝基還原酶分布于肝、腎、肺等細(xì)胞微粒體中，是 FAD(核黃素腺嘌呤二核苷酸 )型還原酶，可使對 硝基苯甲酸、硝基苯氨霉素等的 NO2還原成 NH2。由 NADH供 H+ ，無氧條件下進(jìn)行。偶氮還原酶分布于肝細(xì)胞微粒體中，由 NADPH供H+， 有氧條件下進(jìn)行，還原產(chǎn)物為胺類。 水解反應(yīng)：肝細(xì)胞微粒體和胞液中含有多種水解酶類，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，可水解酯類、酰胺類和糖苷類化合物。 結(jié)合反應(yīng)：是指極性較弱的毒物或藥物，通過與肝細(xì)胞內(nèi)極性強(qiáng)、水溶性大的小分子物質(zhì)相結(jié)合后，自身結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或水溶性增大，從而失活或利于從膽道或腎臟排泄的過程。主要有葡萄糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、甘氨?；Y(jié)合等，其中以葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為重要和普遍。詳見表 92。 (三 )生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn) 連續(xù)性； 多樣性； 雙重性。 致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化 致癌物的親電子基團(tuán)如 N+、 C+等，能與 DNA、 RNA和蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)結(jié)合， 影響細(xì)胞的形態(tài)和生物學(xué)活性，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。某些致癌物可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化被滅活 或排泄。詳見 表 93。 致癌物質(zhì) 活化產(chǎn)物 致癌作用 滅活反應(yīng) 多環(huán)芳烴 7， 8二氫二醇 9， 10 皮膚癌、肺癌 經(jīng)重排，水解、結(jié)合 環(huán)氧苯并芘 芳香胺類 硫酸乙酰氨基芴 膀胱癌、肝癌、乳腺癌 被其他親核基團(tuán)結(jié)合 二甲基氨基氮苯 NSO3O甲基氨基偶氮苯 大鼠肝癌 經(jīng)脫甲基、羥化反應(yīng)、結(jié)合 黃曲霉毒素 B1 環(huán)氧化黃曲霉毒素 B1 肝癌 生成黃曲霉毒素醇類、結(jié)合 藥物的生物轉(zhuǎn)化 藥物進(jìn)入機(jī)體后，一部分與靶細(xì)胞結(jié)合發(fā)揮藥理作用，一部分被代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)腎、膽汁排 出體外。藥物的生物轉(zhuǎn)化主要在肝細(xì)胞微粒體中，少部分在胞質(zhì)、線粒體和肝外組織器如 肺、腎、腸粘膜等。詳見 表 94。 變化類型 舉 例 作 用 藥理活性喪失 苯巴比妥 羥基苯巴比妥 (羥化 ) 催眠作用消失 氯環(huán)嗪 N氧化氯環(huán)嗪 (氧化 ) 抗組織胺作用消失 代謝活化 偶氮磺胺 磺胺 (還原 ) 抗菌作用 去氧安定 去氫皮質(zhì)醇 (氧化 ) 鎮(zhèn)痛作用 藥理活性改變 異丙基異菸肼 異菸肼 (N脫烷基化 ) 抗結(jié)核作用 (抗抑郁作用 ) 可待因 嗎啡 (O脫甲基 ) 鎮(zhèn)痛作用 (鎮(zhèn)咳作用 ) 藥理活性不變 甲基安非他明 安非他明 (N脫甲基 ) 覺醒作用 (蘇醒作用 ) 丙咪嗪 去甲丙咪嗪 (N脫甲基 ) 抗抑郁 毒性化 撲熱息痛經(jīng) N羥化、還原后與 DNA、 RNA等分子結(jié)合 肝細(xì)胞壞死 膽紅素代謝及其異常 (一 )膽紅素的正常代謝 膽紅素的來源 (1)RBC調(diào)亡： HB分子中的輔基 血紅素在肝、脾、骨髓等系統(tǒng) 中降解釋出血紅素，約占人體總膽紅素的 80%(主 )； (2)無效造血：造血原料 (HB 或血紅素 )的釋放； (3)其他含血紅素輔基的蛋白質(zhì)分解：如肌紅蛋白、細(xì)胞色素 和過氧化物酶等降解產(chǎn)生。后兩者占 20%(次 )。 膽紅素生成 微粒體內(nèi)，血紅素在加單氧酶作用下，氧化 ?膽綠素 +CO+Fe。 該反應(yīng)需： O NADPH、 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶。胞液中，膽綠素在膽綠素 還原酶作用下， ?膽紅素 IXa， NADPH提供氫。 膽紅素在血液循環(huán)中的轉(zhuǎn)運(yùn) 膽紅素是脂溶性物質(zhì)，在血液中主要以 BIL ALB復(fù)合物的形式存在，并運(yùn)輸至肝臟。 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝過程 (1)攝?。焊渭?xì)胞是如何有效攝取膽紅素的？ ?肝細(xì)胞膜表面的膽紅素受體蛋白。 膽紅素 ()，而肝細(xì)胞膜上的載體蛋白 (+)，當(dāng) BILALB復(fù)合物流經(jīng)肝細(xì)胞膜表面時， 約 40%BIL被肝細(xì)胞攝取，隨載體蛋白從膜外側(cè)移入胞漿內(nèi)； ?肝細(xì)胞漿中的 Y和 Z載體蛋白。 Y蛋白是肝細(xì)胞內(nèi)的主要載體蛋白，為酸性蛋白質(zhì)，與膽紅素的親和力高于 Z蛋白。當(dāng)膽紅素從膜外轉(zhuǎn)入胞漿中后，即與 Y、 Z載體蛋白相結(jié)合，形成復(fù)合物，因分子量較大，不能透過肝細(xì)胞膜再回流入血液循環(huán)中，只能被 Y、Z蛋白運(yùn)至肝細(xì)胞漿內(nèi)的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。 (2)轉(zhuǎn)化：膽紅素被 Y、 Z蛋白運(yùn)到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上后，在 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 的催化下，膽紅素與 UDPGA(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 )?膽紅素葡萄糖醛酸酯 (極性較強(qiáng)的水溶性物質(zhì) )結(jié)合膽紅素 (直接膽紅素 )。因分子量較大，不易透過生物膜而達(dá)到解毒作用。 (3)排泄：結(jié)合膽紅素形成后，在毛細(xì)膽管膜上的運(yùn)輸載體作用下，被排泄入毛細(xì)膽管中，隨膽汁排出腸道。 由此可見，血液中的膽紅素通過肝細(xì)胞膜上的受體蛋白、細(xì)胞內(nèi)的膽紅素載體蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的共同作用下，膽紅素不斷被攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化及排泄，保證了肝細(xì)胞有效清除血液中的膽紅素，起到解毒的作用。 膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)運(yùn)及腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素隨膽汁排入腸道后，在腸道桿菌的作用下，脫離葡萄糖醛酸，轉(zhuǎn)變成未結(jié)合膽紅素 (間接膽紅素 )，然后在腸道厭氧菌的還原作用下，形成膽素原 (中膽素原、糞膽素原、尿膽素原 )，在腸道下段， 80~90%膽素原被氧化為膽素 (俗稱“糞三膽” )，隨糞便排出體外。但有 10~20%膽素原被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門脈入肝重新利用，其中， 95%以上以原形再次排入膽道，構(gòu)成“膽素原的腸肝循環(huán)”。只有約 2~5%重吸收的膽素原進(jìn)入體循環(huán) (血液、體液 )，出現(xiàn)在尿中，成為尿的顏色。 見 圖 91。 (二 )膽紅素代謝紊亂與黃疸 高膽紅素血癥與黃疸的概念 任何原因引起血液中的膽紅素水平增高，超過正常范圍的上限，均稱為高膽紅素血癥。當(dāng)血清中的膽紅素濃度 ， 并出現(xiàn)肉眼可見的鞏膜、粘膜及皮膚黃染的現(xiàn)象，稱為黃疸。正常人血清中的 TB， 其中，80%是未結(jié)合膽紅素 (間接膽紅素 )， 20%是結(jié)合膽紅素 (直接膽紅素 )?IBILDBIL。 黃疸的分類 (1)按病因可分：溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸； (2)按病變部位可分：肝前性、肝性和肝后性黃疸； (3)按血中升高的膽紅素類型分：高未結(jié)合膽紅素和高結(jié)合膽紅素性黃疸； 黃疸的判斷標(biāo)準(zhǔn) (1)TB17~34umol/l隱性黃疸； (2)~170umol/ll輕度黃疸； (3)TB170~340umol/l中度黃疸； (4)TB340umol/l重度黃疸。 (三 )黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制 膽紅素來源過多：未結(jié)合膽紅素形成過多，超過肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化清除能力， ?未結(jié)合膽紅素 (間 )?。 肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降：肝臟病變導(dǎo)致肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化未結(jié)合膽紅素的能力下降， ?直膽、間膽均 ?。 膽紅素的排泄障礙：膽道病變引起膽汁排泄受阻，使大量結(jié)合膽紅素逆流入血， ?直膽 ?。詳見 表 95。 新生兒生理性黃疸的發(fā)生機(jī)制及判斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒的血清 TB86umol/l。 原因是： (1)新生兒紅細(xì)胞溶解過多； (2)肝細(xì)胞內(nèi) UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高； (3)新生兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏 Y蛋白，膽紅素攝取較成人差； (4)母乳中含有孕二醇，對 UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有抑制作用； (5)無效造血生成的血紅素等。 (四 )黃疸的 實(shí)驗(yàn)室檢查 測定血液中直膽、間膽； 測定肝功能。 高未結(jié)合膽紅素血癥 (間 ) 膽紅素形成過多 溶血性因素：先天性如 RBC膜、酶或 HB遺傳性缺陷等；后天性