【正文】 研究者應(yīng)在藥物開發(fā)前期 ， 建立適用于 體內(nèi)樣品對映體選擇性分析的定量方法 ， 估計對映體之間相互轉(zhuǎn)化的可能性以及各自的吸收 、 分布 、 代謝和排泄 ?如果外消旋體已經(jīng)上市 ， 研究者希望開發(fā)單一對映體 ，則應(yīng)測定 該對映體轉(zhuǎn)化為另一對映體的程度是否顯著 ，以及該對映體單獨用藥是否與其作為外消旋體組分時的藥代動力學(xué)性質(zhì)一致 ?為檢測對映異構(gòu)體在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化和處置，應(yīng)獲得單一對映體在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)曲線，并與其后在臨床 I期試驗中獲得的藥代動力學(xué)曲線相比較 67 生物等效性研究 68 基本概念 1 ?生物等效性（ BE）：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ?通常意義的 BE 研究是指用 BA 研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準和限度進行的比較研究 ?在藥代動力學(xué)方法確實不可行時 , 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進行比較性研究，但需充分證實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性 69 ?BA 和 BE 均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) ? BA 強調(diào)反映藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案 (如給藥劑量和給藥間隔 )的重要依據(jù)之一 ? BE 重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù) 70 ? BA 和 BE 研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用： ? 在新藥 研究階段 ，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達到預(yù)期的生物利用度；開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過與原劑型比較的 BA 研究來確定新劑型的給藥劑量，也可通過 BE 研究來證實新劑型與原劑型是否等效； ? 在 臨床試驗過程中 ，可通過 BE 研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗用藥品，臨床試驗用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗藥）和擬上市藥品等。 ? 在 仿制 生產(chǎn)已有國家標(biāo)準藥品時，可通過 BE 研究來證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥替換使用。 ? 藥品 批準上市 后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定是否進行 BE 研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進行 BA 研究，了解變更前后生物利用度的變化 71 基本概念 2 ? 藥學(xué)等效性 (Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準，則可以認為他們是 藥學(xué)等效 的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變 ? 治療等效性 (Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩制劑具有治療等效性 。如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題， 生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法 。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān) ,吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效 72 生物等效性研究方案設(shè)計（動物） ? 實驗動物：通常為 Beagle犬， 6只（或適當(dāng)增加） ? 給藥次數(shù)：通常單次給藥？ ? 實驗設(shè)計：雙周期雙交叉試驗設(shè)計方案，獲得受試制劑在 Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)特征，與參比制劑比較進行相對生物利用度計算及生物等效性評價 ? 給藥間隔： 至少 10個半衰期 ? 如果是緩釋制劑，還要考察其藥動學(xué)特征是否符合緩釋制劑要求 ? 參考指南（ SFDA） ? 化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué) ? 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 73 74 生物等效性研究方法 體內(nèi)和體外研究方法 ?體內(nèi)方法（按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低） ? 藥代動力學(xué)研究方法 ? 藥效動力學(xué)研究方法 ? 臨床比較試驗方法 ?體外研究方法 一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來證實生物等效性 75 生物等效性研究需報告的參數(shù) ? 藥物濃度 時間曲線（ ConcentrationTime curve,CT）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。 ? 藥動學(xué)參數(shù) ? AUC、 Cmax、 Tmax、 t1/ CL、 Vd、 F＝ AUCT／ AUCR 100％ ? 統(tǒng)計比較上述參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效 ? 對于多次給藥的 BA 和 BE 研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（ Cmin），達穩(wěn)態(tài)后的 AUCss、 Cssmax、 Cssmin 、 T ssmax、 t1/2 、 F等參數(shù)。當(dāng)受試制劑與參比制劑劑量相等時， F 值按下式計算： F＝ AUCss T／ AUCss R 100％（式中 AUCss T 和 AUCss R 分別為 T （ test) 和 R (reference) 穩(wěn)態(tài)條件下的 AUC） 76 等效判斷 ? 普遍采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ ANOVA）進行顯著性檢驗，然后用雙單側(cè) t 檢驗和計算 90％置信區(qū)間的統(tǒng)計分析方法來評價和判斷藥物間的生物等效性 ? 等效判斷標(biāo)準， ? 經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的 AUC0→t 在參比制劑的 80％ 125％范圍， 受試制劑的 Cmax 在參比制劑的 70％ 143％范圍 。根據(jù)雙單側(cè)檢驗的統(tǒng)計量，同時求得（ 1－ 2α ） %置信區(qū)間，如在規(guī)定范圍內(nèi)，即可有1－ 2α 的概率判斷兩藥生物等效 ? 必要時，應(yīng)對 Tmax 經(jīng)非參數(shù)法檢驗，如無差異，可以認定受試制劑與參比制劑生物等效 77 由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物 ?由口服等其他給藥途徑改為注射給藥時，由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和 /或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。因此在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學(xué)特征明確的前提下， 首先應(yīng)進行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動力學(xué)研究 ，根據(jù)不同給藥途徑藥代動力學(xué)特征的變化情況，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計與原給藥途徑比較的毒理試驗（包括毒代動力學(xué)試驗）。在試驗過程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官、毒性反應(yīng)的程度是否增加、是否可恢復(fù)及其與給藥劑量或暴露量的關(guān)系 78 特殊注射劑非臨床藥物動力學(xué)研究 1 ?特殊注射劑：指制劑因素可能影響藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)行為（吸收、組織分布、消除）的制劑，例如脂質(zhì)體、微球、微乳等。 ?國內(nèi)未上市的特殊注射劑 ? 因特殊的注射劑可能導(dǎo)致體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為較普通劑型發(fā)生重大改變，此類藥品無論國外上市與否，一般應(yīng)按照未在國內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進行臨床試驗，以充分評價其安全有效性。 ? 如國內(nèi)已有普通注射劑上市，應(yīng)關(guān)注二者在藥代動力學(xué)、耐受性等方面的差別，在此基礎(chǔ)上進行系統(tǒng)的臨床研究評價特殊注射劑的安全有效性 ?國內(nèi)已上市的特殊注射劑 ? 一般認為，特殊的注射劑需通過規(guī)范的工藝過程和方法進行產(chǎn)品的質(zhì)量控制。因此，盡管國內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，此類品種也應(yīng)結(jié)合其臨床前研究基礎(chǔ)以及上市產(chǎn)品的安全有效性信息，需要進行必要的臨床試驗來驗證其療效和安全性。 ? 首先應(yīng)進行與上市產(chǎn)品的藥代動力學(xué)比較研究，如二者藥代動力學(xué)行為基本一致，可僅進行驗證性臨床試驗以確證其療效和安全性；反之則應(yīng)按照未在國內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進行臨床試驗 79 特殊注射劑非臨床藥物動力學(xué)研究 2 80 藥動學(xué)研究中幾個名詞 ? 基質(zhì)效應(yīng) :由于樣品中存在干擾物質(zhì) ,對響應(yīng)造成的直接或間接的影響 ? 標(biāo)準樣品 (Standard Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度 ? 質(zhì)控樣品 （ Quality Control Sample）： 質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測生物分析方法的效能和評價每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品 ? 分析批 （ Analytical run/batch）： 包括待測樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動進樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個分析批， 一個分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不宜超過 3 天 81 方案設(shè)計 ?生物樣品中內(nèi)源性（可結(jié)合研究課題 ） 物質(zhì)測定方法的建立 ?手性新藥臨床前藥代動力學(xué)研究方案設(shè)計（包括血藥濃度測定方法的建立） ? 結(jié)合你研究的藥物，設(shè)計其臨床前藥代動力學(xué)研究方案 ? 尿 液排泄 ? 糞便排泄 ? 膽汁排泄 ? 血漿藥物動力學(xué) 按創(chuàng)新藥物要求設(shè)計（應(yīng)包含方法學(xué)驗證部分） 82 PPT匯報及考試安排 1月 7日前發(fā)至 1月 8, 9日 PPT匯報 （每人演講 8分鐘，提問 3分鐘） 1月 8日： 116； 1月 9日： 1728； 1月 9日： 8:008:30 開卷考試