【正文】 cell。 with transfer of their coding sequence facilitated by retroviral vectors or lenti virus vectors. The receptors are called chimeric because they are posed of parts from different sources. CART的技術(shù)原理 CART治療技術(shù)的發(fā)展 CART治療的臨床研究 ? ALL（ treated with alfaCD19CD3zeta CARsmodified T cells) ? B cell lymphoma (treated with alfaCD20CD3zeta CARsmodified T cell) ? neuroblastoma patients (treated with ScFvCD3zeta CARsmodified T cell) CART治療的優(yōu)缺點(diǎn) ? HLAindependent recognition of antigen, broad applicability for many patients and the rapid delivery of CARmodified T cells. ? Successful application of these modified T cells will require the identification of the tumorassociated antigen, that are expressed only on tumor cells, thereby minimizing the risk of toxicity。 ?significant release of proinflammatory cytokines, pulmonary toxicity, multian failure and eventual death of the patient. So called “cytokine storm” 。 ?unlike antibodies against tumorassociated antigens, these cells are not cleared from the body quickly 抗體藥物的臨床申報(bào) ：臨床前研究 ? i. 臨床前研究。 。 這個(gè)是所有工作的開(kāi)始。只有確定了靶點(diǎn)，后續(xù)所有的工作才有展開(kāi)的依據(jù)。 。 這個(gè)階段的工作主要負(fù)責(zé)新化合物的合成，現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)改造和 優(yōu)化，或者抗體的篩選。 不是所有合成出來(lái)的 化合物或者抗體都 能有理想的活性，在這個(gè)階段需要通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)手段篩選出初步有活性的化合物用作備選。這些化合物叫先導(dǎo)化合物（ lead）。得到的活性數(shù)據(jù)可以結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)得到初步的構(gòu)效關(guān)系分析。構(gòu)效關(guān)系可以有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。這一步工作主要在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面展開(kāi) 。 4. 評(píng)估 藥物的藥理作用，安全性與毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ ADME）。 這 部分的實(shí)驗(yàn)需要在動(dòng)物層面展開(kāi)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)候會(huì)有 很 大 的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與 安全性（ GLP中心）。 開(kāi)發(fā)：制劑后 藥物的吸收、分布、代謝和排泄 情況，制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)，分析數(shù)據(jù)。 6. 連續(xù)三批生產(chǎn)的藥品，申報(bào)文件的準(zhǔn)備。 抗體藥物的申報(bào)： I期臨床試驗(yàn) 在 新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中 ,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn) ,稱之為 Ⅰ 期臨床試驗(yàn) .即在嚴(yán)格控制的條件下 ,給少量試驗(yàn)藥物于少數(shù)經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人 ),然后仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度 \排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用 ,以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì) .Ⅰ 期臨床試驗(yàn)通常要求健康志愿者住院以進(jìn)行 24小時(shí)的密切監(jiān)護(hù) .隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加 ,給藥的劑量可逐漸提高 ,并可以多劑量給藥 .通過(guò) Ⅰ 期臨床試驗(yàn) ,還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息 ,以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量 .可見(jiàn) ,Ⅰ 期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn) ,目的在于觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué) ,為制定給藥方案提供依據(jù) . 抗體藥物的申報(bào)： II期臨床試驗(yàn) 通過(guò) Ⅰ 期臨床研究 ,在健康人身上得到了為達(dá)到合理的血藥濃度所需要的藥品的劑理的信息 ,即藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) .但是 ,通常在健康的人體上是不可能證實(shí)藥品的治療作用的 .在臨床研究的第二階段即 Ⅱ期臨床試驗(yàn) ,將給藥于少數(shù)病人志愿者 ,然后重新評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況 .這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式常常是不同的 ,對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。以一個(gè)新的治療關(guān)節(jié)炎的止通藥的開(kāi)發(fā)為例。 Ⅱ 期臨床研究將確定該藥緩解關(guān)節(jié)炎病人的疼通效果如何，還要確定在不同劑量時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率的高低，以確定疼痛得到充分緩解但不良反應(yīng)最小的劑量?？梢哉f(shuō)， Ⅱ 期臨床試驗(yàn)是對(duì)治療作用的初步評(píng)價(jià)階段。Ⅱ 期臨床試驗(yàn)一般通過(guò)隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)（根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計(jì)形式），對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，并為設(shè)計(jì) Ⅲ 期臨床試驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。 抗體藥物的申報(bào)： III期臨床試驗(yàn) 在 Ⅰ ， Ⅱ 期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗(yàn)藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性），稱之為 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)可以說(shuō)是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對(duì)照試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)將對(duì)試驗(yàn)藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性?？梢哉f(shuō)，該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。除了對(duì)成年病人研究外，還要特別研究藥物對(duì)老年病人，有時(shí)還要包括兒童的安全性。一般來(lái)講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有產(chǎn)地清除藥物，使得他們對(duì)不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來(lái)確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí)，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)需要特別關(guān)注的問(wèn)題。在國(guó)外，兒童參加的臨床試驗(yàn)一般放在成人試驗(yàn)的 Ⅲ 期臨床后才開(kāi)始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴(yán)重又沒(méi)有其他治療方法，美國(guó)食品與藥品管理局允許 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)真接從兒童開(kāi)始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開(kāi)始藥理評(píng)價(jià)。我國(guó)對(duì)此尚無(wú)明確規(guī)定。 申報(bào)文件： CTD文件 ? CTD文件（ Common Technical Document）是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式，用來(lái)制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，共由五個(gè) 模塊（ module) 組成 ，模塊 1是地區(qū)特異性的，模塊 4和 5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的。 ? 模塊 1：行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)指定。 ? 模塊 2： CTD文件概述 本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來(lái)?yè)?dān)任文件編寫(xiě)工作。 ? 模塊 3：質(zhì)量部分 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。 ? 模塊 4：非臨床研究報(bào)告 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 ? 模塊 5：臨床研究報(bào)告 文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 上市后的研究 ? iii. 藥物批準(zhǔn)上市。 如果能夠走到這一步，那么暫時(shí)可以說(shuō)是大功告成了。從最開(kāi)始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無(wú)幾 。 1%. iv. IV期臨床研究。 藥物上市后監(jiān)測(cè)。主要關(guān)注藥物在大范圍人群應(yīng)用后的療效和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。藥物使用知道（其實(shí)就是說(shuō)明書(shū)的增補(bǔ)）需要根據(jù)這一階段的結(jié)果來(lái)相應(yīng)修訂。 這一階段還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌（比如有些藥物上市就發(fā)現(xiàn)服藥期間服用西柚會(huì)影響藥物的代謝）。 如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求下架。有的藥物甚至才上市一年，由于 4期臨床評(píng)價(jià)不好而被迫下架。