【正文】 因座哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物（ucb L057）Ames試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性在劑量高達(dá)1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于人最高推薦劑量的6倍）時(shí)，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。14 臨床研究全部采用口服形式的有效性臨床試驗(yàn)。推薦的非腸道形式是基于這些研究以及口服和非腸道形式的生物利用度具有等效性[見藥代動(dòng)力學(xué)（）]。以下研究中，與安慰劑比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p＜。 部分性發(fā)作 對成人癲癇部分性發(fā)作的作用在難治性癲癇部分性發(fā)作患者（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行3個(gè)多中心，隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的臨床研究評估了左乙拉西坦作為成人輔助治療（作為其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性。三個(gè)試驗(yàn)均使用片劑，共904例患者隨機(jī)分配到安慰劑組、1000mg、2000mg或3000mg/d組。入組研究1或研究2的患者為難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少2年且服用2種及以上傳統(tǒng)AEDs。入組研究3的患者為難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少1年且服用1種傳統(tǒng)AED。研究時(shí)，患者正服用至少1種，最多2種抗癲癇藥的固定劑量的給藥方案。在基線階段，每4周患者至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。17研究1研究1為美國41個(gè)研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、平行對比研究，比較KEPPRA 1000mg/d（N=97）、KEPPRA 3000mg/d（N=101）和安慰劑（N=95），每日分2次給藥。在一個(gè)12周的前瞻性基線期后，患者隨機(jī)分配到以上各組。18周治療期（6周逐量加藥期+12周固定劑量評價(jià)期），試驗(yàn)期間合用抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)為整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降≥50%的發(fā)生率）。研究1的分析結(jié)果見表9。表9：研究1每周部分性發(fā)作頻率降低大于安慰劑組*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)期），患者每周發(fā)作頻率從基線值降低≥50%的百分比（Y軸），三個(gè)治療組（X軸），結(jié)果見圖1：圖1：研究1反應(yīng)率（基線值降低≥50%）*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究2研究2是在歐洲62個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)對照交叉研究，比較KEPPRA 1000mg/d（N=106），KEPPRA 2000mg/d（N=105）和安慰劑（N=111），分成2個(gè)劑量，每日2次。研究第1階段（A階段）設(shè)計(jì)為平行組，前瞻性基線期達(dá)12周，患者隨機(jī)分配到以18上3組。16周治療期（4周逐量加藥期+12周固定劑量評價(jià)期），在試驗(yàn)期間合用抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)為整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降≥50%的發(fā)生率）。A階段的分析結(jié)果見表10：表10：研究2 每周部分性發(fā)作頻率較安慰劑下降百分比：A階段*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)期），每周發(fā)作頻率從基線值降低達(dá)≥50%的患者百分比（Y軸），三個(gè)治療組（X軸）結(jié)果見圖2：圖2：研究2應(yīng)答率（基線值降低≥50%）：A階段*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KEPPRA 2000mg/d與1000mg/d相比，反應(yīng)率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=）。以交叉臨床試驗(yàn)分析得到相似的結(jié)果。研究3研究3在歐洲47個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照平行研究，比較KEPPRA 3000mg/kg（N=180）和安慰劑（N=104）用于難治性部分性發(fā)作患者（伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）， 僅合用一種AED。研究藥物分成2份，12周的前瞻性基線期后，患者隨機(jī)分配到其中任何一組。16周治療期（4周逐量加藥期+12周固定劑量評價(jià)期），主要的療效指標(biāo)為整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降≥50%的發(fā)生率）。19研究3的分析結(jié)果見表11：表11：研究3 每周部分性發(fā)作頻率較安慰劑下降百分比*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)期），從基線開始每周發(fā)作頻率降低≥50%的患者百分比（Y軸），2個(gè)治療組（X軸）結(jié)果見圖3：圖3：研究3應(yīng)答率（從基線值降低≥50%）*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 青少年肌陣攣性癲癇的肌陣攣性發(fā)作對青少年肌陣攣性癲癇患者肌陣攣性發(fā)作的有效性在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對照研究中，評估左乙拉西坦作為輔助治療（添加到其他抗癲癇藥物中）經(jīng)歷肌陣攣性癲癇發(fā)作的少年肌陣攣性癲癇（JME），14個(gè)國家37個(gè)中心。入選120例，113例確定或疑似JME。選出的患者正在服用1個(gè)固定劑量的抗癲癇藥物（AED），每天都有一次或多次肌陣攣性癲癇發(fā)作，持續(xù)時(shí)間至少8天，在然后隨機(jī)分配到左乙拉西坦或安慰劑組（左乙拉西坦組，N=60，安慰劑組N=60）。滴定到目標(biāo)劑量3000mg/kg大于4周，固定治療劑量3000mg/d大于12周（評估階段）。研究藥物分2次服用。在治療期間（逐量加藥期+評估周期）中，最主要的評估左乙拉西坦的有效性方法是每周一次或多次肌陣攣性癲癇發(fā)作的天數(shù)減少至少50%的患者比例。本研究113例JME患者的結(jié)果見表12。表12：JME患者每周肌陣攣性癲癇發(fā)作天數(shù)的應(yīng)答率（從基線值下降≥50%）20*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，8個(gè)國家50個(gè)中心，評估左乙拉西坦作為輔助治療（添加到其他抗癲癇藥物中）經(jīng)歷特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的特發(fā)性全身性癲癇患者的有效性。選出的患者正在服用固定劑量的1種或2中抗癲癇藥物（AEDs），8周和基線期間（在前瞻性基線期前4周，PGTC至少發(fā)作1次，在4周前瞻性基線期，PGTC至少發(fā)作1次）PGTC至少發(fā)作3次，隨機(jī)分為左乙拉西坦組和安慰劑組。8周和基線期，共164例患者（左乙拉西坦組N=80，安慰劑組N=84）特發(fā)性全身癲癇（主要為青少年肌陣攣性癲癇、青少年失神癲癇、兒童癲癇小發(fā)作、清醒時(shí)癲癇大發(fā)作）經(jīng)歷特發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。特發(fā)性全身癲癇的每一個(gè)癥狀都是這些患者的代表。滴定達(dá)3000mg/d大于4周，成人或兒童目標(biāo)劑量為60mg/kg/d，固定治療劑量為3000mg/d（或兒童60mg/kg/d）大于20周。研究藥物平均分成2次劑量。評估左乙拉西坦或安慰劑治療組的有效性主要方法是治療期間（逐量加藥期+評價(jià)期）基線降低百分比，每周PGTC發(fā)作頻率。左乙拉西坦組與安慰劑組的PGTC頻率。 表13：在PGTC每周發(fā)作頻率中，從基線值降低的中位百分比*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在PGTC發(fā)作頻率，隨機(jī)治療期間（逐量加藥期+評估期），從基線開始每周發(fā)作頻率降低≥50%的患者百分比（Y軸），2個(gè)治療組（X軸），結(jié)果見圖4。圖4：每周PGTC發(fā)作頻率的應(yīng)答率（從基線值降低≥50%）*與安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。21