【正文】 共識化療部分的介紹中（包括對初治及復發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療），值得關(guān)注的藥物主要為第二代烷化劑——TMZ（亦可被認為是甲基化藥物）和第一代烷化劑——亞硝脲類藥物。英國阿斯頓大學于20世紀80年代首次合成了新型烷化劑咪唑四嗪類衍生物（咪托唑胺3位甲基化產(chǎn)物）——TMZ，其結(jié)構(gòu)中含有3個相互鄰近的氮原子（N），使其具有特殊的物理化學性質(zhì)以及更強大的抗腫瘤作用。與咪托唑胺相比，TMZ在具有大致相當抗腫瘤效應(yīng)的同時副作用更少，因而被研究者更為關(guān)注。DNA甲基化是TMZ細胞毒性的主要作用機制，因此TMZ被廣義認為是甲基化藥物。作為TMZ代謝終產(chǎn)物之一的重氮甲烷（CH3N2+）被認為是活性的烷基化物質(zhì)，其細胞毒性是對DNA的甲基化，甲基化主要發(fā)生在鳥嘌呤的O6和N7以及腺嘌呤的N3位置上。不到5%的O6位鳥嘌呤甲基化產(chǎn)物O6meG在抗腫瘤效應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。在DNA復制的過程中，O6meG常常與胸腺嘧啶錯配，在第二輪復制過程中使用T鏈作為模板產(chǎn)生G:C到A:T的變異，同時，錯配修復系統(tǒng)（MMR）識別O6meG:T的錯配，將子鏈中錯配胸腺嘧啶周圍的一段序列切除，而在間隙填補的過程中，將再次產(chǎn)生O6meG:T的錯配。如此往復循環(huán)，當存在間隙子鏈DNA發(fā)生復制時，將導致DNA雙鏈斷裂，從而使腫瘤細胞死亡，因此，O6meG介導的抗腫瘤效應(yīng)是依賴DNA復制的，對處于靜止期的細胞難以達到殺滅的作用?！　ewlands等1992年研究并證實了TMZ的安全性、耐受性以及藥動力學特征，并完成了Ⅰ期臨床試驗。TMZ的口服吸收率為100%，因其分子量適中，并具有脂溶性，可有效通過血腦屏障，神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度可達到血漿濃度的40%。2002年，Stupp等發(fā)布了Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）和加拿大國立癌癥研究院(NCIC)的全球多中心大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗結(jié)果于2005年發(fā)表，證實TMZ同步放療后繼以6個周期TMZ輔助化療可延長生存期，%%。經(jīng)過藥理學家、臨床腫瘤學家的20余年努力，使得TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療成為新診斷GBM的標準治療方案（TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療方案（Stupp方案，即放療的整個療程應(yīng)同步化療，口服TMZ75mg/m2，療程42天）。放療結(jié)束后4周，輔助TMZ治療，150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為1個療程，若患者耐受良好，則在以后化療療程中增量至200mg/m2，推薦輔助TMZ化療6個療程?！　GMT的特點及作用DNA修復蛋白MGMT，是惡性膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)及臨床研究的熱點。MGMT是在進化過程中非常保守的DNA修復酶，學者們在20余年前就對其開始進行了研究。MGMT的表達水平與甲基化藥物的抗腫瘤效力相關(guān)，MGMT低表達的細胞系對甲基化藥物的細胞毒作用異常敏感，而高表達MGMT的細胞系則對甲基化藥物更加耐藥。這一現(xiàn)象在人膠質(zhì)瘤細胞移植于鼠的模型中也可以看到。MGMT能與DNA鳥嘌呤O6上的烷基加合物結(jié)合，將烷基轉(zhuǎn)移到MGMT的第145號胱胺酸活性位上。結(jié)果是DNA上烷基化的鳥嘌呤被還原，而　　MGMT則成為失活的烷基化MGMT，這一過程被稱為“自殺”修復。MGMT能修復被TMZ烷化的鳥嘌呤，因而可阻止MMR系統(tǒng)錯配修復失敗及細胞凋亡自噬，也就降低了甲基化藥物的細胞毒性作用?！　‰m然MGMT是DNA修復酶，但其對于放療導致的腫瘤細胞殺傷的修復有限。MGMT基因位于染色體10q26上，最大啟動子活性區(qū)域位于5’端950至+202（包括了啟動子、增強子及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點）；同時在該區(qū)域具有CpG島特征，在5’端552至+289，包含有97個CpG島。啟動子區(qū)域CpG島的甲基化勢必影響MGMT的表達。2005年，Stupp在NEnglJMed上發(fā)表EORTC和NCIC的全球多中心大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗結(jié)果的同時，Hegi等在同期雜志上發(fā)表了有關(guān)MGMT研究的重要論著——《MGMT基因剪切與膠母細胞瘤應(yīng)用替莫唑胺治療后的受益》。該研究證實，與MGMT啟動子非甲基化GBM患者相比，MGMT啟動子甲基化GBM患者接受Stupp方案治療后，其6個月/1年/2年的總生存率均較MGMT啟動子非甲基化患者明顯增高?！　∧壳拜^權(quán)威的觀點認為：①MGMT啟動子區(qū)甲基化是反映惡性膠質(zhì)瘤患者預(yù)后非常重要的分子標記；②MGMT啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)是預(yù)測膠母細胞瘤患者對甲基化藥物反應(yīng)的指標；③只有利用甲基化特異性PCR檢測腫瘤MGMT啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)，其結(jié)果才能有價值地反映出患者的預(yù)后信息；④MGMT啟動子區(qū)的甲基化影響膠質(zhì)瘤臨床藥物試驗的評判參數(shù)。TMZ改良方案　　由于MGMT是惡性膠質(zhì)瘤烷化劑化療耐藥的最重要的DNA修復酶，很多學者研究了多種方案來試圖阻止MGMT介導的化療耐藥發(fā)生。消耗體內(nèi)MGMT則是克服TMZ耐藥的重要手段。正因為MGMT具有“自殺”修復過程，被烷基化的MGMT不可逆失活，腫瘤如想恢復MGMT對DNA的保護能力就一定需要機體合成新的MGMT，因此，周期性用藥消耗更多的MGMT，可有效降低MGMT的含量并提高抗腫瘤藥物的效果，這也使得增強藥物密度方案或TMZ改良方案應(yīng)運而生。　　評價TMZ增強藥物密度方案是否更優(yōu)，常參考以下指標：①TMZ治療初治膠母細胞瘤的標準方案（Stupp方案），2%，6個月無進展生存（PFS）%；②Yung等1999年和2000年公布的兩項常規(guī)TMZ治療首次復發(fā)膠母細胞瘤的數(shù)據(jù)（患者均已接受手術(shù)、放療，部分患者接受亞硝脲化療），6個月PFS率為21%，%（CR+PR）。與上述對照數(shù)據(jù)相比，1weekon/1weekoff方案[服藥日150mg/（m2d）]的6個月PFS率為48%；21/28方案[服藥日75～100mg/（m2d）]的6%；28/28方案[服藥日50mg/（m2d）]的6個月PFS率為35%。上述增強藥物密度方案的毒副作用均在可接受范圍內(nèi)。正是由于國際上對復發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤尚無公認的治療方案，因此《中國惡性膠質(zhì)瘤共識》亦建議對于進行標準TMZ治療（Stupp方案）復發(fā)的患者推薦使用前兩種增強藥物密度方案?！　喯蹼孱惢熕幬铩　?yīng)該說，目前可選擇的惡性膠質(zhì)瘤一線化療藥物還是較少，除了TMZ為美國FAD所批準，另一被FDA所批準的藥物是亞硝脲類化療藥物。就中國國情而言，TMZ有效且副作用小但較為昂貴，許多城鎮(zhèn)工薪家庭患者不堪承受。而亞硝脲類藥物（包括CCNU、BCUN和ACUN）因效果肯定、毒副作用可掌控、藥品應(yīng)用時間長、價格尚屬適中等優(yōu)勢，被本共識推薦為多形性膠母細胞瘤和間變性膠質(zhì)瘤的一線化療藥物?！　喯蹼孱惢熕幬锏难芯渴加?0余年前，1956年美國最先對亞硝脲類化合物1甲基3硝基1亞硝基胍開始研究。1965年，卡莫司汀BCNU上市，70年代CCNU、司莫司汀上市，80年代尼莫司汀ACNU上市。亞硝脲類化療藥物屬細胞周期非特異性抗癌藥，具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力。該類藥物可自發(fā)分解為兩個中間物——氯化乙酰重氮氫氧化物和異氫氰鹽，其中前者參與DNADNA交聯(lián)和DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)，使得腫瘤細胞DNA結(jié)構(gòu)和功能破壞。另外本類藥物還可以抑制DNA聚合酶，抑制DNA與RNA的合成以及谷光苷肽耗竭，最終殺傷腫瘤細胞。該類藥物主要毒副作用為骨髓抑制，這種毒性是延遲和累積性的?！　tewart對19651997年所進行的12項隨機對照研究詳細地進行了深入的分層薈萃分析,其中應(yīng)用的抗腫瘤藥物譜中均含亞硝脲類藥物。研究結(jié)果表明，對高級別膠質(zhì)瘤患者給予亞硝脲類單藥或聯(lián)合化療，可以延長患者的生存期(Ⅰ++級證據(jù))。Wolff等對19762002年間進行過的364項亞硝脲類藥物治療高級別膠質(zhì)瘤的臨床試驗進行了回顧性分析。結(jié)果提示，以ACNU及CCNU為基礎(chǔ)的化療效果優(yōu)于以BCNU為基礎(chǔ)的化療?！　〉聡[瘤學會神經(jīng)腫瘤研究組發(fā)起NOA01隨機對照臨床試驗（Ⅰ證據(jù)）。該研究提示，以亞硝脲類藥物為主的聯(lián)合化療（ACUN+VM26及ACNU+AraC）治療GBM及間變性膠質(zhì)瘤，全組中位總生存（OS），而間變性膠質(zhì)瘤為60個月，上述結(jié)果明顯優(yōu)于以往腫瘤放射治療研究組（RTOG）的研究結(jié)果。而在德國腫瘤學會神經(jīng)腫瘤研究組2009年發(fā)表的另一項隨機對照臨床試驗（NOA04，Ⅰ證據(jù)）提示，間變性膠質(zhì)瘤的初始治療無論是放療還是化療（PCV方案及TMZ標準5/28方案），療效都是相當?shù)?。以上幾項循證醫(yī)學Ⅰ級證據(jù)均證實了亞硝脲類化療藥物的一線地位；而從亞硝脲藥物用藥方案上看，聯(lián)合用藥方案為趨勢，代表性的聯(lián)合用藥方案有：PCV方案或ACUN+VM26聯(lián)合用藥方案。拓撲異構(gòu)酶Ⅰ及Ⅱ抑制劑　　在DNA復制前必須有拓撲異構(gòu)酶作為支架，DNA才能正常復制。拓撲異構(gòu)酶抑制劑主要作用于S期。拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑與拓撲異構(gòu)酶ⅠDNA復合物結(jié)合，阻礙斷裂的DNA單鏈的重新連接，阻斷DNA復制，從而產(chǎn)生細胞毒性。因為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的含量并不隨細胞周期發(fā)生顯著變化，因此本藥對于生長緩慢的腫瘤細胞亦有效果。對常用的抗腫瘤藥物沒有交叉耐藥也是其特點之一。代表藥物包括伊立替康、托泊替康。拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑與DNA形成藥物DNA復合物，導致DNA復制受阻，該復合物可隨復合物的清除而逆轉(zhuǎn)，TopoⅡ游離，損傷的DNA修復。代表藥物包括依托泊苷和替尼泊苷?！　°K類制劑　　鉑類制劑的代表藥物包括順鉑及卡鉑，雖然已上市近40年，但仍是許多實體瘤化療的一線藥物。這類藥物為細胞周期非特異性藥物，抗瘤譜廣，對厭氧腫瘤細胞有效，與放療同步使用可以增加放療的敏感性。本類藥物的功能類似雙功能烷化劑。該類抗腫瘤化合物通過與鳥嘌呤N7原子結(jié)合，從而形成鏈內(nèi)及鏈間二元加成物，引起DNA交聯(lián)，致使細胞周期停滯導致細胞凋亡?！　°K類藥物的代表藥物順鉑可廣泛用于包括惡性膠質(zhì)瘤在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療，治療膠質(zhì)瘤患者的客觀反應(yīng)率約為15%（CR+PR）。順鉑目前多與其他細胞毒藥物聯(lián)合使用，其優(yōu)點除了骨髓移植反應(yīng)較輕外，另一個較獨特的藥理作用為已經(jīng)過體外實驗證實可以抑制MGMT的活性。2004年，意大利學者進行了順鉑+TMZ作為一線化療藥物治療復發(fā)膠母細胞瘤的Ⅱ期臨床藥物試驗。結(jié)果顯示，6個月PFS率為34%?！　〔贿^，鉑類藥物的副作用亦值得關(guān)注。經(jīng)靜脈注射后，順鉑與組織高度結(jié)合并很快從血液中被清除，不需要酶的參與即可轉(zhuǎn)化成無活性的代謝物并主要通過腎臟排泄。主要毒副作用包括腎臟損害、周圍神經(jīng)病、耳毒性及惡性嘔吐?；熯^程中需充分水化以預(yù)防腎臟毒性，既往有腎臟功能障礙及聽力障礙者慎用?？ㄣK相對順鉑而言，耳毒性、腎毒性及周圍神經(jīng)病病變的發(fā)生率低，但骨髓抑制較嚴重?！　“邢蛑委熕幬铩　∫酝鼓[瘤藥物的研究多集中在細胞毒藥物方面。用比較通俗的語言描述腫瘤治療學的策略就是“對惡性腫瘤細胞必須趕盡殺絕，即使玉石俱焚也在所不辭”。進入21世紀后，腫瘤學家們意識到，如果能夠針對癌癥的特異性分子變化給予有力打擊，將會大大改善治療效果，這也引發(fā)了腫瘤治療策略、理念的變革。21世紀的腫瘤治療趨勢是“靶向和控制”，許多靶向藥物在臨床上起到了及其重要的作用甚至發(fā)揮了“奇跡”般的效果。例如，治療慢性白血病的伊馬替尼，治療非小細胞肺癌的吉非替尼和厄洛替尼，治療結(jié)直腸癌的貝伐珠單抗，治療腎透明細胞癌的索拉非尼等。　　抗CD20單抗　　在2009版NCCN指南中，有關(guān)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）所推薦的利妥昔單抗是抗CD20的單克隆抗體，因CD20是B淋巴細胞的標志物，該藥可以識別帶有CD20細胞標記的惡性B細胞和正常B細胞，但對其他正常細胞無作用。CD20阻斷引起惡性B細胞溶解可能是通過誘導凋亡、抗體或者補體介導的細胞毒性機制?？筕EGF單抗　　惡性膠質(zhì)瘤的研究熱點多集中在EGFR和VEGF靶點方面，尤其在膠母細胞瘤中兩者有過表達。以EGFR作為靶點進行的惡性膠質(zhì)瘤分子靶向治療臨床藥物試驗在2004年時已達24項，但目前臨床效果較好的卻是以VEGF為靶標的治療?！　∝惙ブ閱慰褂?004年獲得FDA批準上市,用于一線治療晚期結(jié)直腸癌,是世界上首個被批準上市的單靶標VEGF抑制劑(以后相繼上市了針對包括VEGF在內(nèi)多靶標靶向藥物,如舒尼替尼和索拉非尼。許多文獻均支持包括高級別膠質(zhì)瘤在內(nèi)的許多惡性腫瘤的生長是血管生成依賴性的。腫瘤細胞通過分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）及前血管形成因子[包括成纖維母細胞生長因子（FGF）、血小板源生長因子（PDGF）、白介素低氧誘導因子1α（HIF1α）和肝細胞性生長因子（HGF）]促進新生血管的形成，并能夠增加血管通透性。另外VEGF還是一個細胞存活因子誘導腫瘤細胞表達抗凋亡因子，提供腫瘤細胞的存活能力。VEGF的抗體可以阻斷VEGF介導的血管形成效應(yīng)，有效地抑制腫瘤的生長并減小腫瘤的體積。　　貝伐珠單抗是人源化抗VEGF單克隆抗體，含有93%的人IgG骨架和7%的鼠源結(jié)合區(qū)域，人源化有利于延長半衰期及減少免疫原性。當該藥與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ型抑制劑伊立替康聯(lián)合應(yīng)用時顯示出較好的治療效果。在此基礎(chǔ)上，神經(jīng)腫瘤學家亦開展了上述方案治療惡性膠質(zhì)瘤的研究。一般而言，膠母細胞瘤復發(fā)后中位生存時間是25～30周，而間變性膠質(zhì)瘤復發(fā)后中位生存時間為39～47周。貝伐珠單抗治療復發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的最初報道在2007年，StarkVance在進行伊立替康治療復發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床藥物試驗中，對于有VEGF過表達的患者聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗進行治療，21位入組患者接受了療效評估（其中GBM11例，其他種類高級別膠質(zhì)瘤患者10例），結(jié)果CR1例，PR8例，SD11例。與單獨使用伊立替康相比，聯(lián)合治療組的客觀反應(yīng)率及持續(xù)時間均明顯增加。這一最早的探討貝伐珠單抗治療惡性膠質(zhì)瘤有良好療效的摘要報道