【正文】 共識(shí)化療部分的介紹中（包括對(duì)初治及復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療），值得關(guān)注的藥物主要為第二代烷化劑——TMZ（亦可被認(rèn)為是甲基化藥物）和第一代烷化劑——亞硝脲類藥物。英國(guó)阿斯頓大學(xué)于20世紀(jì)80年代首次合成了新型烷化劑咪唑四嗪類衍生物（咪托唑胺3位甲基化產(chǎn)物）——TMZ，其結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)相互鄰近的氮原子（N），使其具有特殊的物理化學(xué)性質(zhì)以及更強(qiáng)大的抗腫瘤作用。與咪托唑胺相比，TMZ在具有大致相當(dāng)抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)副作用更少，因而被研究者更為關(guān)注。DNA甲基化是TMZ細(xì)胞毒性的主要作用機(jī)制，因此TMZ被廣義認(rèn)為是甲基化藥物。作為T(mén)MZ代謝終產(chǎn)物之一的重氮甲烷（CH3N2+）被認(rèn)為是活性的烷基化物質(zhì)，其細(xì)胞毒性是對(duì)DNA的甲基化，甲基化主要發(fā)生在鳥(niǎo)嘌呤的O6和N7以及腺嘌呤的N3位置上。不到5%的O6位鳥(niǎo)嘌呤甲基化產(chǎn)物O6meG在抗腫瘤效應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。在DNA復(fù)制的過(guò)程中，O6meG常常與胸腺嘧啶錯(cuò)配，在第二輪復(fù)制過(guò)程中使用T鏈作為模板產(chǎn)生G:C到A:T的變異，同時(shí)，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）識(shí)別O6meG:T的錯(cuò)配，將子鏈中錯(cuò)配胸腺嘧啶周圍的一段序列切除，而在間隙填補(bǔ)的過(guò)程中，將再次產(chǎn)生O6meG:T的錯(cuò)配。如此往復(fù)循環(huán)，當(dāng)存在間隙子鏈DNA發(fā)生復(fù)制時(shí)，將導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，從而使腫瘤細(xì)胞死亡，因此，O6meG介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)是依賴DNA復(fù)制的，對(duì)處于靜止期的細(xì)胞難以達(dá)到殺滅的作用。　　Newlands等1992年研究并證實(shí)了TMZ的安全性、耐受性以及藥動(dòng)力學(xué)特征，并完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。TMZ的口服吸收率為100%，因其分子量適中，并具有脂溶性，可有效通過(guò)血腦屏障，神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度可達(dá)到血漿濃度的40%。2002年，Stupp等發(fā)布了Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）和加拿大國(guó)立癌癥研究院(NCIC)的全球多中心大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2005年發(fā)表，證實(shí)TMZ同步放療后繼以6個(gè)周期TMZ輔助化療可延長(zhǎng)生存期，%%。經(jīng)過(guò)藥理學(xué)家、臨床腫瘤學(xué)家的20余年努力，使得TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療成為新診斷GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療方案（Stupp方案，即放療的整個(gè)療程應(yīng)同步化療，口服TMZ75mg/m2，療程42天）。放療結(jié)束后4周，輔助TMZ治療，150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為1個(gè)療程，若患者耐受良好，則在以后化療療程中增量至200mg/m2，推薦輔助TMZ化療6個(gè)療程?！　GMT的特點(diǎn)及作用DNA修復(fù)蛋白MGMT，是惡性膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)及臨床研究的熱點(diǎn)。MGMT是在進(jìn)化過(guò)程中非常保守的DNA修復(fù)酶，學(xué)者們?cè)?0余年前就對(duì)其開(kāi)始進(jìn)行了研究。MGMT的表達(dá)水平與甲基化藥物的抗腫瘤效力相關(guān)，MGMT低表達(dá)的細(xì)胞系對(duì)甲基化藥物的細(xì)胞毒作用異常敏感，而高表達(dá)MGMT的細(xì)胞系則對(duì)甲基化藥物更加耐藥。這一現(xiàn)象在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞移植于鼠的模型中也可以看到。MGMT能與DNA鳥(niǎo)嘌呤O6上的烷基加合物結(jié)合，將烷基轉(zhuǎn)移到MGMT的第145號(hào)胱胺酸活性位上。結(jié)果是DNA上烷基化的鳥(niǎo)嘌呤被還原，而　　MGMT則成為失活的烷基化MGMT，這一過(guò)程被稱為“自殺”修復(fù)。MGMT能修復(fù)被TMZ烷化的鳥(niǎo)嘌呤，因而可阻止MMR系統(tǒng)錯(cuò)配修復(fù)失敗及細(xì)胞凋亡自噬，也就降低了甲基化藥物的細(xì)胞毒性作用?！　‰m然MGMT是DNA修復(fù)酶，但其對(duì)于放療導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞殺傷的修復(fù)有限。MGMT基因位于染色體10q26上，最大啟動(dòng)子活性區(qū)域位于5’端950至+202（包括了啟動(dòng)子、增強(qiáng)子及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)）；同時(shí)在該區(qū)域具有CpG島特征，在5’端552至+289，包含有97個(gè)CpG島。啟動(dòng)子區(qū)域CpG島的甲基化勢(shì)必影響MGMT的表達(dá)。2005年，Stupp在NEnglJMed上發(fā)表EORTC和NCIC的全球多中心大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的同時(shí)，Hegi等在同期雜志上發(fā)表了有關(guān)MGMT研究的重要論著——《MGMT基因剪切與膠母細(xì)胞瘤應(yīng)用替莫唑胺治療后的受益》。該研究證實(shí)，與MGMT啟動(dòng)子非甲基化GBM患者相比，MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM患者接受Stupp方案治療后，其6個(gè)月/1年/2年的總生存率均較MGMT啟動(dòng)子非甲基化患者明顯增高?！　∧壳拜^權(quán)威的觀點(diǎn)認(rèn)為：①M(fèi)GMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化是反映惡性膠質(zhì)瘤患者預(yù)后非常重要的分子標(biāo)記；②MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)是預(yù)測(cè)膠母細(xì)胞瘤患者對(duì)甲基化藥物反應(yīng)的指標(biāo)；③只有利用甲基化特異性PCR檢測(cè)腫瘤MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)，其結(jié)果才能有價(jià)值地反映出患者的預(yù)后信息；④MGMT啟動(dòng)子區(qū)的甲基化影響膠質(zhì)瘤臨床藥物試驗(yàn)的評(píng)判參數(shù)。TMZ改良方案　　由于MGMT是惡性膠質(zhì)瘤烷化劑化療耐藥的最重要的DNA修復(fù)酶，很多學(xué)者研究了多種方案來(lái)試圖阻止MGMT介導(dǎo)的化療耐藥發(fā)生。消耗體內(nèi)MGMT則是克服TMZ耐藥的重要手段。正因?yàn)镸GMT具有“自殺”修復(fù)過(guò)程，被烷基化的MGMT不可逆失活，腫瘤如想恢復(fù)MGMT對(duì)DNA的保護(hù)能力就一定需要機(jī)體合成新的MGMT，因此，周期性用藥消耗更多的MGMT，可有效降低MGMT的含量并提高抗腫瘤藥物的效果，這也使得增強(qiáng)藥物密度方案或TMZ改良方案應(yīng)運(yùn)而生。　　評(píng)價(jià)TMZ增強(qiáng)藥物密度方案是否更優(yōu)，常參考以下指標(biāo)：①TMZ治療初治膠母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案（Stupp方案），2%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）%；②Yung等1999年和2000年公布的兩項(xiàng)常規(guī)TMZ治療首次復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤的數(shù)據(jù)（患者均已接受手術(shù)、放療，部分患者接受亞硝脲化療），6個(gè)月PFS率為21%，%（CR+PR）。與上述對(duì)照數(shù)據(jù)相比，1weekon/1weekoff方案[服藥日150mg/（m2d）]的6個(gè)月PFS率為48%；21/28方案[服藥日75～100mg/（m2d）]的6%；28/28方案[服藥日50mg/（m2d）]的6個(gè)月PFS率為35%。上述增強(qiáng)藥物密度方案的毒副作用均在可接受范圍內(nèi)。正是由于國(guó)際上對(duì)復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤尚無(wú)公認(rèn)的治療方案，因此《中國(guó)惡性膠質(zhì)瘤共識(shí)》亦建議對(duì)于進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)TMZ治療（Stupp方案）復(fù)發(fā)的患者推薦使用前兩種增強(qiáng)藥物密度方案?！　喯蹼孱惢熕幬铩　?yīng)該說(shuō)，目前可選擇的惡性膠質(zhì)瘤一線化療藥物還是較少，除了TMZ為美國(guó)FAD所批準(zhǔn)，另一被FDA所批準(zhǔn)的藥物是亞硝脲類化療藥物。就中國(guó)國(guó)情而言，TMZ有效且副作用小但較為昂貴，許多城鎮(zhèn)工薪家庭患者不堪承受。而亞硝脲類藥物（包括CCNU、BCUN和ACUN）因效果肯定、毒副作用可掌控、藥品應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格尚屬適中等優(yōu)勢(shì)，被本共識(shí)推薦為多形性膠母細(xì)胞瘤和間變性膠質(zhì)瘤的一線化療藥物?！　?duì)亞硝脲類化療藥物的研究始于50余年前，1956年美國(guó)最先對(duì)亞硝脲類化合物1甲基3硝基1亞硝基胍開(kāi)始研究。1965年，卡莫司汀BCNU上市，70年代CCNU、司莫司汀上市，80年代尼莫司汀ACNU上市。亞硝脲類化療藥物屬細(xì)胞周期非特異性抗癌藥，具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力。該類藥物可自發(fā)分解為兩個(gè)中間物——氯化乙酰重氮?dú)溲趸锖彤悮淝棼}，其中前者參與DNADNA交聯(lián)和DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)，使得腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)和功能破壞。另外本類藥物還可以抑制DNA聚合酶，抑制DNA與RNA的合成以及谷光苷肽耗竭，最終殺傷腫瘤細(xì)胞。該類藥物主要毒副作用為骨髓抑制，這種毒性是延遲和累積性的?！　tewart對(duì)19651997年所進(jìn)行的12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究詳細(xì)地進(jìn)行了深入的分層薈萃分析,其中應(yīng)用的抗腫瘤藥物譜中均含亞硝脲類藥物。研究結(jié)果表明，對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者給予亞硝脲類單藥或聯(lián)合化療，可以延長(zhǎng)患者的生存期(Ⅰ++級(jí)證據(jù))。Wolff等對(duì)19762002年間進(jìn)行過(guò)的364項(xiàng)亞硝脲類藥物治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果提示，以ACNU及CCNU為基礎(chǔ)的化療效果優(yōu)于以BCNU為基礎(chǔ)的化療?！　〉聡?guó)腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)腫瘤研究組發(fā)起NOA01隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Ⅰ證據(jù)）。該研究提示，以亞硝脲類藥物為主的聯(lián)合化療（ACUN+VM26及ACNU+AraC）治療GBM及間變性膠質(zhì)瘤，全組中位總生存（OS），而間變性膠質(zhì)瘤為60個(gè)月，上述結(jié)果明顯優(yōu)于以往腫瘤放射治療研究組（RTOG）的研究結(jié)果。而在德國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)腫瘤研究組2009年發(fā)表的另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NOA04，Ⅰ證據(jù)）提示，間變性膠質(zhì)瘤的初始治療無(wú)論是放療還是化療（PCV方案及TMZ標(biāo)準(zhǔn)5/28方案），療效都是相當(dāng)?shù)?。以上幾?xiàng)循證醫(yī)學(xué)Ⅰ級(jí)證據(jù)均證實(shí)了亞硝脲類化療藥物的一線地位；而從亞硝脲藥物用藥方案上看，聯(lián)合用藥方案為趨勢(shì)，代表性的聯(lián)合用藥方案有：PCV方案或ACUN+VM26聯(lián)合用藥方案。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及Ⅱ抑制劑　　在DNA復(fù)制前必須有拓?fù)洚悩?gòu)酶作為支架，DNA才能正常復(fù)制。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于S期。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑與拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅠDNA復(fù)合物結(jié)合，阻礙斷裂的DNA單鏈的重新連接，阻斷DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。因?yàn)橥負(fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的含量并不隨細(xì)胞周期發(fā)生顯著變化，因此本藥對(duì)于生長(zhǎng)緩慢的腫瘤細(xì)胞亦有效果。對(duì)常用的抗腫瘤藥物沒(méi)有交叉耐藥也是其特點(diǎn)之一。代表藥物包括伊立替康、托泊替康。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑與DNA形成藥物DNA復(fù)合物，導(dǎo)致DNA復(fù)制受阻，該復(fù)合物可隨復(fù)合物的清除而逆轉(zhuǎn)，TopoⅡ游離，損傷的DNA修復(fù)。代表藥物包括依托泊苷和替尼泊苷?！　°K類制劑　　鉑類制劑的代表藥物包括順鉑及卡鉑，雖然已上市近40年，但仍是許多實(shí)體瘤化療的一線藥物。這類藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，抗瘤譜廣，對(duì)厭氧腫瘤細(xì)胞有效，與放療同步使用可以增加放療的敏感性。本類藥物的功能類似雙功能烷化劑。該類抗腫瘤化合物通過(guò)與鳥(niǎo)嘌呤N7原子結(jié)合，從而形成鏈內(nèi)及鏈間二元加成物，引起DNA交聯(lián)，致使細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致細(xì)胞凋亡?！　°K類藥物的代表藥物順鉑可廣泛用于包括惡性膠質(zhì)瘤在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療，治療膠質(zhì)瘤患者的客觀反應(yīng)率約為15%（CR+PR）。順鉑目前多與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用，其優(yōu)點(diǎn)除了骨髓移植反應(yīng)較輕外，另一個(gè)較獨(dú)特的藥理作用為已經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以抑制MGMT的活性。2004年，意大利學(xué)者進(jìn)行了順鉑+TMZ作為一線化療藥物治療復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床藥物試驗(yàn)。結(jié)果顯示，6個(gè)月PFS率為34%?！　〔贿^(guò)，鉑類藥物的副作用亦值得關(guān)注。經(jīng)靜脈注射后，順鉑與組織高度結(jié)合并很快從血液中被清除，不需要酶的參與即可轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的代謝物并主要通過(guò)腎臟排泄。主要毒副作用包括腎臟損害、周圍神經(jīng)病、耳毒性及惡性嘔吐?；熯^(guò)程中需充分水化以預(yù)防腎臟毒性，既往有腎臟功能障礙及聽(tīng)力障礙者慎用?？ㄣK相對(duì)順鉑而言，耳毒性、腎毒性及周圍神經(jīng)病病變的發(fā)生率低，但骨髓抑制較嚴(yán)重?！　“邢蛑委熕幬铩　∫酝鼓[瘤藥物的研究多集中在細(xì)胞毒藥物方面。用比較通俗的語(yǔ)言描述腫瘤治療學(xué)的策略就是“對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞必須趕盡殺絕，即使玉石俱焚也在所不辭”。進(jìn)入21世紀(jì)后，腫瘤學(xué)家們意識(shí)到，如果能夠針對(duì)癌癥的特異性分子變化給予有力打擊，將會(huì)大大改善治療效果，這也引發(fā)了腫瘤治療策略、理念的變革。21世紀(jì)的腫瘤治療趨勢(shì)是“靶向和控制”，許多靶向藥物在臨床上起到了及其重要的作用甚至發(fā)揮了“奇跡”般的效果。例如，治療慢性白血病的伊馬替尼，治療非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼和厄洛替尼，治療結(jié)直腸癌的貝伐珠單抗，治療腎透明細(xì)胞癌的索拉非尼等?！　】笴D20單抗　　在2009版NCCN指南中，有關(guān)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）所推薦的利妥昔單抗是抗CD20的單克隆抗體，因CD20是B淋巴細(xì)胞的標(biāo)志物，該藥可以識(shí)別帶有CD20細(xì)胞標(biāo)記的惡性B細(xì)胞和正常B細(xì)胞，但對(duì)其他正常細(xì)胞無(wú)作用。CD20阻斷引起惡性B細(xì)胞溶解可能是通過(guò)誘導(dǎo)凋亡、抗體或者補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性機(jī)制?？筕EGF單抗　　惡性膠質(zhì)瘤的研究熱點(diǎn)多集中在EGFR和VEGF靶點(diǎn)方面，尤其在膠母細(xì)胞瘤中兩者有過(guò)表達(dá)。以EGFR作為靶點(diǎn)進(jìn)行的惡性膠質(zhì)瘤分子靶向治療臨床藥物試驗(yàn)在2004年時(shí)已達(dá)24項(xiàng)，但目前臨床效果較好的卻是以VEGF為靶標(biāo)的治療?！　∝惙ブ閱慰褂?004年獲得FDA批準(zhǔn)上市,用于一線治療晚期結(jié)直腸癌,是世界上首個(gè)被批準(zhǔn)上市的單靶標(biāo)VEGF抑制劑(以后相繼上市了針對(duì)包括VEGF在內(nèi)多靶標(biāo)靶向藥物,如舒尼替尼和索拉非尼。許多文獻(xiàn)均支持包括高級(jí)別膠質(zhì)瘤在內(nèi)的許多惡性腫瘤的生長(zhǎng)是血管生成依賴性的。腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）及前血管形成因子[包括成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、白介素低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）和肝細(xì)胞性生長(zhǎng)因子（HGF）]促進(jìn)新生血管的形成，并能夠增加血管通透性。另外VEGF還是一個(gè)細(xì)胞存活因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)抗凋亡因子，提供腫瘤細(xì)胞的存活能力。VEGF的抗體可以阻斷VEGF介導(dǎo)的血管形成效應(yīng)，有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)并減小腫瘤的體積。　　貝伐珠單抗是人源化抗VEGF單克隆抗體，含有93%的人IgG骨架和7%的鼠源結(jié)合區(qū)域，人源化有利于延長(zhǎng)半衰期及減少免疫原性。當(dāng)該藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ型抑制劑伊立替康聯(lián)合應(yīng)用時(shí)顯示出較好的治療效果。在此基礎(chǔ)上，神經(jīng)腫瘤學(xué)家亦開(kāi)展了上述方案治療惡性膠質(zhì)瘤的研究。一般而言，膠母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間是25～30周，而間變性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間為39～47周。貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的最初報(bào)道在2007年，StarkVance在進(jìn)行伊立替康治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床藥物試驗(yàn)中，對(duì)于有VEGF過(guò)表達(dá)的患者聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗進(jìn)行治療，21位入組患者接受了療效評(píng)估（其中GBM11例，其他種類高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者10例），結(jié)果CR1例，PR8例，SD11例。與單獨(dú)使用伊立替康相比，聯(lián)合治療組的客觀反應(yīng)率及持續(xù)時(shí)間均明顯增加。這一最早的探討貝伐珠單抗治療惡性膠質(zhì)瘤有良好療效的摘要報(bào)道