【正文】 原因： ①進(jìn)料水（革蘭氏陽性菌） ②使用了沒有過濾器保護(hù)的排氣口 ③使用了質(zhì)量不完善的空氣過濾器 ④被污染的出口處發(fā)生水的倒流 ⑤排氣口阻塞等 ⑥配水系統(tǒng)內(nèi)源性污染 革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁外膜分泌的脂多糖，成為內(nèi)毒素的發(fā)源地。主要采用阻止微生物進(jìn)入和繁殖的方法和對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒，降低系統(tǒng)內(nèi)毒素。水系統(tǒng)取樣要求 驗(yàn)證的取樣點(diǎn)應(yīng)具有代表性。取樣頻率應(yīng)能足夠保證系統(tǒng)處于控制之中，能連續(xù)生產(chǎn)出合符質(zhì)量的水，取樣頻率是在系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上確定的。流動(dòng)水的樣品只能說明系統(tǒng)中懸浮微生物的濃度，實(shí)際上水中的微生物大都來自水底的微生物膜，微生物膜中的微生物可能持續(xù)地對(duì)系統(tǒng)造成污染，因此，浮游微生物數(shù)量能夠指示系統(tǒng)污染水平，是水系統(tǒng)警戒水平的基礎(chǔ)（浮游微生物數(shù)量較多時(shí)說明系統(tǒng)已形成有微生物膜）。微生物檢測(cè)方法：⑴飲用水： 注皿培養(yǎng)法 瓊脂平面培養(yǎng)基 時(shí)間42～72小時(shí)，溫度30～35℃。⑵純化水： 注皿培養(yǎng)法 瓊脂平面培養(yǎng)基時(shí)間48～72小時(shí)，溫度30～35℃。⑶注射用水：膜過濾法 最小樣分量100ml 瓊脂平面培養(yǎng)基 時(shí)間48～72小時(shí)，溫度30～35℃。微生物控制對(duì)配水系統(tǒng)的要求：用連續(xù)循環(huán)流動(dòng)的方式，使細(xì)菌和熱原無法在系統(tǒng)中嵌入和滯留。配管無系統(tǒng)死角，不存留純化水和注射用水，穩(wěn)定水質(zhì)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽滅菌。 水在配水系統(tǒng)管道中連續(xù)不斷地循環(huán)流動(dòng)，要求選用的水泵能在湍流（紊流,流速2m/s）狀態(tài)下工作，湍流能夠阻礙微生物膜的形成，系統(tǒng)部件和輸送線路應(yīng)保持傾斜并配有排放點(diǎn)，可使系統(tǒng)殘余水排凈。系統(tǒng)可進(jìn)行消毒（定期或連續(xù)進(jìn)行）。應(yīng)水泵的位置往往是系統(tǒng)的最低處,送水泵的型式和安裝方式應(yīng)方便排盡系統(tǒng)內(nèi)積水和不積存氣體。 工藝用水泵應(yīng)具有的能力：216。 泵通常處在系統(tǒng)的最低點(diǎn)；216。 45 度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不積存氣體 (SIP)；216。 可保護(hù)性自身排放，但應(yīng)注意死角；216。 要求選用的水泵能在湍流（紊流,雷諾數(shù) Re＞2000，流速2m/s）狀態(tài)下正常工作，湍流能夠阻礙微生物膜的形成。水泵的位置通常是系統(tǒng)的最低處,送水泵的型式和安裝方式應(yīng)方便排盡系統(tǒng)內(nèi)積水和不積存氣體。水系統(tǒng)管壁表面質(zhì)量的重要性： ①系統(tǒng)運(yùn)行過程中的潔凈能力 ②微生物引起的表面截留 ③抵抗腐蝕的能力 ④移動(dòng)金屬雜質(zhì)滯留（五）.制藥用水系統(tǒng)安裝及處理配管： 純化水及注射用水管線常用材料是PVC、304L、316L、32PVDF，主要是考慮其化學(xué)惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水（WFI）系統(tǒng)管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特殊處理。配管系統(tǒng)的化學(xué)清洗與防腐蝕處理：－化學(xué)清洗 可先用濃度為10%的Na3PO4在70℃下循環(huán)30分鐘(去污）、2%濃度的硝酸在常溫下循環(huán)30分鐘（除銹），然后自來水沖洗，再用無鹽水沖洗至進(jìn)出口PH相等，并對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒，降低內(nèi)毒素。最后用純蒸汽121℃， 30分鐘滅菌后使用。－不銹鋼管道的內(nèi)壁純化： 酸洗鈍化液采用15%的化學(xué)純的硝酸、84％的純化水、1％的氫氟酸，在50℃～60℃溫度下循環(huán)15分鐘，在不銹鋼的表面形成一個(gè)“氧化鉻”工藝保護(hù)層,再用無鹽水再?zèng)_洗30分鐘，檢查系統(tǒng)進(jìn)出口PH相等為合格。（六）.水系統(tǒng)的驗(yàn)證 水系統(tǒng)在一定程度上是動(dòng)態(tài)變化的，通常不太可靠。因此，水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證控制和批準(zhǔn)使用。驗(yàn)證目的是證明水處理系統(tǒng)能夠連續(xù)供應(yīng)所需數(shù)量和特殊質(zhì)量的水。水系統(tǒng)驗(yàn)證過程 水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)確認(rèn)(DG) 系統(tǒng)的安裝確認(rèn)（IQ） 系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)（OQ） 系統(tǒng)的生產(chǎn)確認(rèn)（PQ）水系統(tǒng)設(shè)計(jì)驗(yàn)證(DQ)及驗(yàn)證項(xiàng)目分析實(shí)例水系統(tǒng)合格的標(biāo)準(zhǔn)（按2000版中國藥典） ①純化水：PH=5~7，電導(dǎo)≤5μs/cm，二氧化碳≤5mg/L，氯化物≤5mg/L,重金屬≤(Cu),硫酸鹽≤1mg/L,氧化物作高錳酸鉀試驗(yàn),氨≤,鈣≤1mg/L,總固形物≤10mg/L，菌落數(shù)＜100CFU/ml； ②注射用水:PH=5~7,電導(dǎo)≤1μs/cm,菌落數(shù)＜5CFU/100ml,要求12小時(shí)內(nèi)使用完。日常管理： 每天使用新鮮注射用水，80℃循環(huán)動(dòng)態(tài)保存，用水點(diǎn)冷卻使用。水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)每2小時(shí)測(cè)一次電導(dǎo),每天測(cè)2次熱原。純化水電導(dǎo)控制在≤5μs/cm,注射用水電導(dǎo)控制在1μs/cm,氯化物,氨鹽等應(yīng)符合藥典要求。注： ，經(jīng)過多效式或熱壓式蒸餾水機(jī)處理后，蒸餾水出水的電導(dǎo)反而上升了?驗(yàn)證程序：(IQ) IQ階段的基本目的是搜集手冊(cè)、報(bào)告書和其它文件；校驗(yàn)儀表和建立一種預(yù)防性的保養(yǎng)程序。IQ方案應(yīng)指定計(jì)劃的范圍和規(guī)定每個(gè)單位的責(zé)任。 (1)工廠的公用工程（電、壓縮空氣、蒸汽和給水）新設(shè)備經(jīng)檢驗(yàn)應(yīng)滿足設(shè)備制造廠家提供的規(guī)格說明書，水系統(tǒng)各設(shè)備要點(diǎn)都應(yīng)該測(cè)試，不銹鋼配管要脫脂并且鈍化處理以防止金屬腐蝕。 (2)全部工藝控制儀表根據(jù)書面的校驗(yàn)程序校準(zhǔn)，證明其準(zhǔn)確性和精度的誤差在容許的界限以內(nèi)。應(yīng)該規(guī)定校驗(yàn)程序和校準(zhǔn)頻率、準(zhǔn)確性和精度的界限，要建立規(guī)定校驗(yàn)記錄檔案。 (3)從設(shè)備制造廠獲得全部文件，以便能夠預(yù)先建立維修保養(yǎng)程序和設(shè)備使用培訓(xùn)材料。并為恰當(dāng)保養(yǎng)設(shè)備培訓(xùn)維修人員。系統(tǒng)設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)(OQ) 水處理系統(tǒng)每個(gè)部份已完成安裝確認(rèn)。 (1)系統(tǒng)充滿水后，泄漏點(diǎn)修理和已損壞的閥門和密封的更換。 (2)水泵檢驗(yàn)，確認(rèn)制造和運(yùn)行符合規(guī)定。 (3)熱交換器和蒸餾水器在最大負(fù)荷和最小負(fù)荷范圍內(nèi)的關(guān)鍵操作參數(shù)的測(cè)試。 (4)驗(yàn)證閥門和控制器的操作適應(yīng)性。 (5)貯水罐和系統(tǒng)配管部件滅菌。 (6)離子交換樹脂再生，反滲透裝置的清洗。 (7)檢驗(yàn)超過設(shè)計(jì)規(guī)定的流速。 (8)書寫運(yùn)行、關(guān)閉和滅菌過程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）。在OQ方案中要描述試驗(yàn)過程和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，為了顯示試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性，每個(gè)試驗(yàn)要重復(fù)幾次。(PQ)試驗(yàn)的第一階段 在試驗(yàn)的第一階段每個(gè)主要系統(tǒng)組件將被驗(yàn)證，這個(gè)驗(yàn)證將通過對(duì)系統(tǒng)中為數(shù)眾多的取樣點(diǎn)密集的取樣來完成。要對(duì)這些樣品進(jìn)行化學(xué)分析和微生物評(píng)價(jià)。使用點(diǎn)取樣，應(yīng)盡量的多。考慮到將來可能遇到的生產(chǎn)情況，水系統(tǒng)必須對(duì)滿負(fù)荷運(yùn)行狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。在“強(qiáng)調(diào)”的試驗(yàn)條件下收集化學(xué)和微生物數(shù)據(jù)，來驗(yàn)證水處理裝置后部的管線。試驗(yàn)的第二階段 第二階段是第一階段的繼續(xù)，但是取樣頻率減少。第二階段僅僅在第一階段驗(yàn)證計(jì)劃規(guī)定的要求已得到滿足后開始，典型的第二階段取樣表應(yīng)包括評(píng)價(jià)進(jìn)入水處理貯罐和環(huán)形配水管上的各個(gè)用水點(diǎn)。每天從系統(tǒng)中取水樣，并對(duì)其化學(xué)和微生物進(jìn)行全面分析。 當(dāng)參加水系統(tǒng)驗(yàn)證的責(zé)任人員對(duì)數(shù)據(jù)感到滿意和對(duì)系統(tǒng)的可靠性有信心時(shí)，可將系統(tǒng)移交生產(chǎn)。但不管系統(tǒng)什么時(shí)候投入生產(chǎn)使用，必須確定水質(zhì)報(bào)警界限和控制標(biāo)準(zhǔn)。全部必要的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)該是書面的，并且所有的操作和維修人員必須經(jīng)過培訓(xùn)。設(shè)備的安裝和操作確認(rèn)報(bào)告和系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告也應(yīng)是書面的、經(jīng)過評(píng)價(jià)和通過你的公司批準(zhǔn)。 驗(yàn)證報(bào)告是包含全部相關(guān)信息的獨(dú)立書面文件,報(bào)告是上級(jí)藥政管理部門或FDA檢查的依據(jù)和以后系統(tǒng)改造的參考文件。開始部份開始部份是一個(gè)主要內(nèi)容的簡單摘要。應(yīng)有驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差及其影響的簡單解釋。討論內(nèi)容： 討論內(nèi)容在驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)含有驗(yàn)證過程中的全部發(fā)現(xiàn)、結(jié)論和建議的詳盡說明。在方案中出現(xiàn)的主題應(yīng)予介紹，方案中的偏差要充分說明、證明其合法性，并由一個(gè)有能力的人來裁決偏差對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃的影響。結(jié)論和注意事項(xiàng) 第三是結(jié)論和注意事項(xiàng)。最后是附表。包含所有公式、圖紙、手冊(cè)、表格、儀器的校驗(yàn)報(bào)告書和全部附件的副本。報(bào)告應(yīng)有參加驗(yàn)證的每個(gè)單位代表的簽名和日期。六、制藥廠驗(yàn)證實(shí)例（以某口服固體制劑廠為例）24 / 24