【正文】 諾肝素對比,每治療1000例ACS患者,可減少心肌梗死的死亡10例,腦卒中死亡4例和25例嚴(yán)重出血,各亞組分析的結(jié)果與總的試驗結(jié)果高度一致。 使用fondaparinux降低出血的危險,從而降低死亡的危險,在流行病學(xué)意義上具有因果關(guān)系。 Bassand教授指出,ACS患者如發(fā)生嚴(yán)重出血,更容易在隨后的數(shù)周內(nèi)死亡,因此在抗栓效果等同的前提下,減少出血具有重要臨床意義。臨床醫(yī)師,尤其是心內(nèi)科和負(fù)責(zé)介入治療的醫(yī)師在充分重視防栓抗栓同時,也要重視預(yù)防出血并發(fā)癥。 Fondaparinux的作用機制不同于傳統(tǒng)抗凝藥物,它與Ⅹa因子結(jié)合,Ⅹa因子是導(dǎo)致凝血酶生成瀑布的最后共同通路。Fondaparinux防止凝血酶生成,而傳統(tǒng)抗凝藥物是在凝血酶形成后抑制之。并且fondaparinux每日僅需皮下注射1次,無需監(jiān)測, mg/d,不需象低分子量肝素那樣按公斤體重計算劑量,使未來臨床的抗栓治療更為易化。不同于動物源的傳統(tǒng)抗凝劑,fondaparinux是第一個針對Ⅹa因子的人工合成藥。Fondaparinux顯然是在有條件使用時更為優(yōu)先的選擇。 Turpie教授介紹了大型骨科手術(shù)中比較fondaparinux和依諾肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)的4項隨機雙盲臨床試驗的薈萃分析。 大型骨科手術(shù)是VTE高危的臨床情況。在4項已完成的隨機臨床試驗中,接受選擇性髖關(guān)節(jié)置換、選擇性膝關(guān)節(jié)置換和髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的7344例患者在術(shù)后6小時, mg fondaparinux QD,或依諾肝素皮下注射30 mg BID或40 mg QD。 主要療效預(yù)后終點為至11天的VTE(包括強制性要求作的雙側(cè)靜脈造影證實的DVT或證實有癥狀的DVT或肺栓塞)。主要安全性終點為嚴(yán)重出血。 Fondaparinux顯著減少VTE(%%),%(P)。不同類型骨科手術(shù)和各不同亞組分析與總體結(jié)果高度一致。已有研究表明,延長療程,fondaparinux可使VTE減少95%。 嚴(yán)重出血更常見于fondaparinux治療組,但有臨床意義的出血(導(dǎo)致死亡、再次手術(shù)或發(fā)生于重要器官的出血)兩組間無顯著差別。 Turpie教授指出,薈萃分析結(jié)果表明,大型骨科手術(shù)后6小時開始使用fondaparinux預(yù)防VTE優(yōu)于已有臨床試驗證據(jù)的依諾肝素,而不增加有嚴(yán)重臨床后果的出血。低分子量肝素對晚期實體瘤患者生存率的影響——值得關(guān)注的新研究領(lǐng)域 Kakkar教授指出,在患有VTE的癌癥患者的研究提示,低分子量肝素(LMWH)可能延長生存,人們曾推測這可能與減少VTE有關(guān)。 近來針對LMWH可否改善無VTE并發(fā)癥晚期癌癥患者的預(yù)后進行了一些研究。Klerk等的一項研究(J Clin Oncol,2005)將有轉(zhuǎn)移的或局部的實體瘤患者隨機分配接受皮下注射那屈肝素鈣(速碧林,154例)或安慰劑,療程6周,平均隨訪1年。主要療效終點從隨機至死亡的時間,那屈肝素鈣使總死亡相對危險減少25%(95%CI,~),生存時間中位數(shù)在那屈肝素鈣治療組為8月,。在生存時間超過6個月的亞組患者中,(圖3)。而那屈肝素鈣的嚴(yán)重出血并發(fā)癥無顯著增加(3%比1%,P=)。 研究提示,短程LMWH治療可能對晚期癌癥患者預(yù)后產(chǎn)生有益影響,這一初步結(jié)果值得進一步積累證據(jù)。 實驗研究顯示,LMWH可能有預(yù)防VTE以外的抗癌作用,包括對血管生成、癌細(xì)胞對血管內(nèi)皮的黏附以及腫瘤侵襲的干擾作用。LMWH這些生物學(xué)機制的臨床意義仍有待臨床試驗證實。那屈肝素鈣每日皮下注射1次和2次治療DVT的療效和安全性比較 651例經(jīng)靜脈造影證實患有近端急性DVT患者,隨機分組分別接受那屈肝素鈣皮下注射10250AⅩa IU/ml,每天2次或20500 AⅩa IU/ml,每日1次,至少用藥5天,隨訪3個月。 %%,%%。 研究結(jié)果提示,治療急性DVT每天皮下注射1次那屈肝素鈣至少與注射2次等效,甚至療效更優(yōu),而不增加出血風(fēng)險。LMWH在普通外科預(yù)防VTE研究的薈萃分析 在一些歐美國家,LMWH在普通外科已常規(guī)用于血栓栓塞的預(yù)防。這方面研究結(jié)果的薈萃分析顯示,與安慰劑或不治療相比,LMWH顯著減少無癥狀的DVT(n=513,95%CI ~),相關(guān)的臨床肺栓塞(n=5456,95%CI ~)和臨床VTE(n=4899,95%CI ~),并有降低總死亡率的趨勢。與普通肝素相比,LMWH顯著減少臨床VTE(P=)。劑量低于3400 AⅩa IU時,LMWH似與普通肝素同樣安全,甚至更為安全,而進一步增大劑量時,LMWH的療效優(yōu)于普通肝素,出血(包括嚴(yán)重出血)的危險增加。 Geerts等的一項薈萃分析顯示,在普通外科手術(shù)后,無治療對照者的DVT發(fā)生率為25%,阿司匹林預(yù)防者為20%,彈力襪(ES)預(yù)防者為14%,小劑量肝素預(yù)防者為8%,而LMWH預(yù)防者為6%,LMWH預(yù)防者的事件發(fā)生危險下降76%(表1)。關(guān)注淺靜脈血栓的研究 下肢淺表血栓性靜脈炎是最常見的血栓性靜脈炎(ST)類型。ST的60%~80%發(fā)生于大隱靜脈,10%~20%發(fā)生于小隱靜脈,10%~20%發(fā)生于下肢的其他靜脈,5%~10%發(fā)生在雙側(cè)下肢。ST也可見于胸壁、陰莖、上肢或頸部。 在病因?qū)W方面,存有ST和靜脈血栓栓塞(VTE)相關(guān)的證據(jù)。危險因素為二者所共有,并且ST本身又是VTE發(fā)生或復(fù)發(fā)的危險因素,因為ST與血栓形成傾向(thrombophilia)或自身免疫疾病之間有密切關(guān)系。而ST與癌癥的關(guān)系似不如其與VTE的關(guān)系明確,但缺乏針對這一問題的研究。 ST和VTE之間有兩點主要不同:一是伴有靜脈曲張的靜脈功能障礙在ST要遠(yuǎn)比VTE時常見,在ST時這種情況可見于70%的患者,靜脈曲張和功能不全是ST病因?qū)W方面的關(guān)鍵性因素。二是ST的并發(fā)癥明顯低于VTE,%~1%,而VTE時為5%。 長期以來,人們認(rèn)為ST為良性情況。但系統(tǒng)靜脈超聲檢查發(fā)現(xiàn),大量的DVT與ST并存(6%~36%)。其可能的機制有兩個:(1)血栓經(jīng)隱股靜脈交叉通路從ST移動向DVT系統(tǒng)。(2)高凝狀態(tài)可能導(dǎo)致解剖學(xué)上不連續(xù)同時存在ST和DVT。ST患者的系統(tǒng)肺掃描也發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果高達33%。 長期以來,使用非類固醇類抗炎藥物治療ST,在疼痛嚴(yán)重或行剝離靜脈曲張的患者聯(lián)合使用彈性襪或血栓切除。 近年來,人們開始探索使用抗栓藥物和結(jié)扎隱股靜脈交通的策略預(yù)防無并發(fā)VTE的ST的血栓栓塞事件。兩項比較結(jié)扎術(shù)和抗栓藥物的試驗在隨訪中未見到二者之間的VTE存在差別,但患者例數(shù)少,難以作出結(jié)論。一項試驗比較了不同劑量的普通肝素,另一試驗比較了不同劑量的LMWH。對60例患者的開放性研究顯示,治療劑量的普通肝素優(yōu)于預(yù)防劑量,而LMWH研究結(jié)果相反,預(yù)防劑量的依諾肝素優(yōu)于治療劑量,但10天的療程可能過短。兩項比較LMWH和非類固醇類抗炎藥物的試驗結(jié)果一致,LMWH優(yōu)于后者。美國胸科醫(yī)師學(xué)會共識(ACCP)7建議,治療ST應(yīng)使用普通肝素或中等劑量LMWH至少4周(Grade 2B),表明這一干預(yù)的風(fēng)險/獲益比尚不明確。肺栓塞溶栓治療多中心臨床研究首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院王辰介紹了“肺血栓栓塞癥(PTE)溶栓治療多中心臨床研究”的結(jié)果。這項多中心前瞻性臨床研究將不同的溶栓方案在療效、安全性等方面進行對比,以期有助于制定適于國人的PTE溶栓方案。 研究于2002年6月至2004年12月共納入36個中心的246例明確診斷為肺栓塞患者,采用中心隨機的方法,將患者隨機分為4組:尿激酶12小時組(70例,4400 U/kg靜脈注射10分鐘,繼以2200 U/kg/h持續(xù)靜點12小時),尿激酶2小時組(58例,20000 U/kg持續(xù)靜點2小時),rtPA 50 mg組(65例,50 mg靜滴2小時),rtPA100 mg組(53例,100 mg靜滴2小時)。主要終點為治療后14天內(nèi)出現(xiàn)死亡、大出血,次要終點為完成14天臨床觀察,并于治療后14天復(fù)查心臟超聲、核素肺灌注掃描和(或)CT肺血管造影。根據(jù)上述結(jié)果計算臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果顯示,四種溶栓方法均可產(chǎn)生較好的臨床療效,臨床有效率均在94%以上,尤以50 mg rtPA的臨床療效更佳,%。將rtPA增加到100 mg并未能提高溶栓治療的有效率。在治療后14天,85%以上的患者肺動脈壓力明顯下降。治療后,患者核素肺灌注掃描肺段缺損數(shù)逐漸下降,至治療后第14天,用核素判斷的有效率在70%以上。溶栓治療最主要的并發(fā)癥為出血,但大出血發(fā)生率較低(%)。“中國血栓栓塞性疾病防治技術(shù)推廣項目”正式啟動血栓形成或栓塞是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié),是致死和致殘的直接原因,沒有血栓就沒有事件。我們現(xiàn)在正面臨著血栓栓塞性疾病的巨大挑戰(zhàn),然而,目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)生對血栓栓塞性疾病的診治存在不規(guī)范,甚至不合理的地方,迫切需要應(yīng)用科學(xué)的指南來指導(dǎo)血栓栓塞性疾病的診斷和治療。 為此,中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會于2005年設(shè)立了全國性“血栓栓塞性疾病防治技術(shù)推廣”項目,由葛蘭素史克公司獨家贊助。本項目的宗旨是在基礎(chǔ)理論和循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上,規(guī)范疾病的診斷和治療方法,并在全國范圍內(nèi)進行推廣。該項目首先從三級醫(yī)院展開,以起到示范和帶頭作用。同時,發(fā)揮大醫(yī)院輻射和帶動作用,形成良性循環(huán)和正性反饋。然后,當(dāng)條件成熟時,逐步在二級醫(yī)院開展工作,使更多的患者受益。 2005年10月15日,“中國血栓栓塞性疾病防治技術(shù)推廣項目啟動會及全國講師培訓(xùn)會”在北京舉行,項目負(fù)責(zé)人胡大一教授主持了本次會議,衛(wèi)生部領(lǐng)導(dǎo)敬蜀青和中國醫(yī)師協(xié)會秘書長陸君到會,熱烈祝賀項目啟動,期望通過對血栓栓塞性疾病規(guī)范化治療的推廣,對中國血栓栓塞性疾病的預(yù)防起到推動作用。啟動會后,來自各個血栓相關(guān)領(lǐng)域的著名專家對全國各地各領(lǐng)域的講師進行了第一階段講者培訓(xùn)。本文摘錄了部分與臨床密切相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容,以饗讀者。血管外科的抗栓治療上海長海醫(yī)院 景在平血管疾病可分為動脈系統(tǒng)疾病、靜脈系統(tǒng)疾病和動靜脈聯(lián)合病。又可按擴張病和阻塞病,或主動脈和周圍動脈等分類,每種疾病的抗凝方法略有不同。 主動脈擴張病:術(shù)中在導(dǎo)管導(dǎo)絲進入血管前給予普通肝素靜注,劑量1~ mg/kg,維持ACT在200~300 s,手術(shù)時間長于2小時可追加肝素10 mg/h,手術(shù)結(jié)束前動脈復(fù)通后,可使用魚精蛋白中和肝素。術(shù)后如果沒有并發(fā)癥可不使用抗凝藥物。對于腔內(nèi)治療,因創(chuàng)面小,手術(shù)結(jié)束前不必中和肝素。 周圍動脈擴張病:術(shù)中抗凝與主動脈擴張病相似。術(shù)后,栓塞治療不需要使用抗栓藥物,動脈重建或腔內(nèi)隔絕術(shù)后2小時開始使用LMWH抗凝,如那屈肝素60 U/kg 1/12h,連續(xù)1周。第2天起,重疊抗血小板藥物。 動脈阻塞病:術(shù)中抗栓原則與周圍動脈擴張病相似。術(shù)后抗栓措施因病而異,主髂動脈重建或髂動脈支架成形術(shù)后不抗凝或阿司匹林300 mg/日。髂股段動脈人工血管旁路術(shù)后阿司匹林300 mg/日。股腘段及遠(yuǎn)端動脈旁路術(shù)后應(yīng)用華法林,~。膝下或其他遠(yuǎn)端動脈重建手術(shù)后建議聯(lián)合應(yīng)用華法林和阿司匹林。下肢動脈球囊擴張成形術(shù)后長期服用阿司匹林。 靜脈阻塞病:術(shù)中抗栓原則與周圍動脈擴張病相似,但術(shù)后的抗凝和抗聚任務(wù)更艱巨。術(shù)后當(dāng)日,應(yīng)用普通肝素微泵持續(xù)抗凝2天,第3天起,重疊LMWH,如那屈肝素60 U/kg 1/12h,連續(xù)1周,同時口服華法林,~?？顾ㄖ委熤械某鲅獑栴}抗血小板藥物出血:一般不引起全身出血異常,除非患者存在止血功能缺陷。阿司匹林導(dǎo)致的初期止血功能受損與抗栓作用難以區(qū)分。在臨床上應(yīng)盡可能選擇最低有效劑量,降低胃腸道出血發(fā)生率。通常無需預(yù)防性應(yīng)用抑酸藥,聯(lián)合使用抗血小板藥物使出血危險增加。 口服抗凝藥物出血:老年患者是出血的高危人群,即使在抗凝治療的范圍內(nèi),也易發(fā)生出血。所以老年人應(yīng)從小劑量開始,年齡大于75歲以上患者達到抗凝目標(biāo)需要的劑量比年輕人低約1 mg。發(fā)生在INR,通常與潛在的胃腸道和泌尿道疾病相關(guān)。 肝素/LMWH出血:通常與劑量和給藥方法相關(guān),患者方面的因素包括腎功能不全、女性、年齡70歲、手術(shù)或創(chuàng)傷史、有創(chuàng)操作、凝血系統(tǒng)缺陷、聯(lián)合用藥和肥胖等。 溶栓治療出血:溶栓治療急性心肌梗死致腦出血的預(yù)測因素主要為:年齡、體重、腦血管疾病史、舒張壓、溶栓藥物聯(lián)合治療等。在再灌注治療期間,尤其在最初24小時內(nèi),出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變化應(yīng)視為顱內(nèi)血腫。此時應(yīng)終止溶栓、抗血小板和抗凝藥物治療?？顾ㄖ委煾艣r及展望我國目前抗栓治療中存在的問題主要是,不同醫(yī)院、科室及醫(yī)生對待血栓防治的態(tài)度和措施存在較大差異,對危險人群甚至是高?；颊咂毡槲闯浞质褂妙A(yù)防措施,尤其是出血的顧慮影響了預(yù)防措施及指南的推廣。 未來的工作重點是增強醫(yī)生和患者對靜脈栓塞疾病的認(rèn)知,積累更多的國內(nèi)流行病學(xué)資料,針對血栓栓塞性疾病的危險、診斷方法和血栓預(yù)防指南進行廣泛的繼續(xù)教育,評估不同預(yù)防措施對不同危險分層患者的療效利益比。增加各個學(xué)科之間的橫向聯(lián)系,建立立體化的防治網(wǎng)絡(luò)。16 /