car-t細(xì)胞在腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展和展望文獻(xiàn)綜述docxdocx-資料下載頁
2025-07-15 11:22本頁面
【正文】 CRP）與嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，對(duì)其作為預(yù)測標(biāo)記物的評(píng)估仍在進(jìn)行中。采用“自殺基因系統(tǒng)”特異性誘導(dǎo)CART細(xì)胞凋亡，有助于降低細(xì)胞的毒性反應(yīng)。有研究構(gòu)建一種默認(rèn)為關(guān)閉狀態(tài)，只有在調(diào)控藥物作用下才會(huì)開啟的“OnSwitch”CART細(xì)胞，用以控制CART作用的時(shí)間和劑量，提高治療的安全性?！∞D(zhuǎn)染載體的缺陷為獲得穩(wěn)定高效轉(zhuǎn)染，CART目前仍以使用病毒類載體為主。然而病毒載體存在插入突變、有瘤風(fēng)險(xiǎn)等缺陷。非病毒載體的轉(zhuǎn)染方式，比如上文所述的mRNA轉(zhuǎn)染可望成為解決途徑之一?！∩窠?jīng)毒性少數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病患者在接受針對(duì)抗CD19的CART細(xì)胞治療過程中會(huì)出現(xiàn)譫妄、語言障礙、無動(dòng)性緘默或癲癇等神經(jīng)癥狀。這些癥狀通常是自限性的，無需干預(yù)可自行緩解，且沒有后遺癥。神經(jīng)毒性可能與患者腦脊液中出現(xiàn)CART細(xì)胞相關(guān)，使用IL6拮抗劑不能發(fā)揮預(yù)防作用。癥狀背后的發(fā)生機(jī)制未明，仍待探討?！w巢 效應(yīng)CART細(xì)胞歸巢至腫瘤組織是發(fā)揮其抗腫瘤功能的先決條件，也是實(shí)體瘤治療中的研究難點(diǎn)。通過基因編輯使T細(xì)胞表達(dá)特定的趨化因子受體，可有助于T細(xì)胞歸巢。研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)CCR4的Ｔ細(xì)胞能通過識(shí)別霍奇金淋巴瘤的標(biāo)記物CD30定位到腫瘤組織；表達(dá)CCR2b的T細(xì)胞能更好地靶向治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤。找出引導(dǎo)CART靶向腫瘤的趨化因子，有助于實(shí)體瘤中CART的定位。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胰腺癌腫瘤細(xì)胞周邊的巨噬細(xì)胞能調(diào)控Ｔ細(xì)胞的浸潤。清除癌旁免疫抑制性的巨噬細(xì)胞，可能提高CART細(xì)胞療效?！〕志眯浴≈挥谐掷m(xù)存活、具有增殖能力的CART細(xì)胞才能有效清除病灶、預(yù)防復(fù)發(fā)。一代CART治療無效的主要原因之一是回輸細(xì)胞不能持續(xù)存活。預(yù)先放／化療能夠清除抑制性Treg細(xì)胞，促進(jìn)回輸CART細(xì)胞的存活和增殖，但會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。直接補(bǔ)充或通過基因編輯使CART細(xì)胞同時(shí)分泌細(xì)胞因子，也是提高其持久性的手段。此外，通過多次細(xì)胞回輸，構(gòu)建特殊表型的T細(xì)胞（如干細(xì)胞樣記憶性T細(xì)胞）或采用病毒共刺激的方法，也能增加CART細(xì)胞的體內(nèi)存活。 免疫抑制 實(shí)體瘤微環(huán)境中存在大量的免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)分子、細(xì)胞因子，它們與腫瘤細(xì)胞一起，編織成巨大的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。克服腫瘤環(huán)境中免疫抑制因子的干擾，也是CART治療有待解決的難題。目前，對(duì)CART細(xì)胞再次進(jìn)行基因編輯的常用策略有：CART表達(dá)TGFβ受體的顯性位點(diǎn)負(fù)向結(jié)構(gòu)，用以拮抗TGFβ的抑制作用；靶向NKG2D來識(shí)別免疫抑制細(xì)胞MDSCｓ、Treg等表達(dá)的NKG2D配體；降低對(duì)Fas誘導(dǎo)凋亡的敏感性以及促進(jìn)存活基因BclX（L）的表達(dá)等。2014年FDA 已批準(zhǔn)PD1／PDL１中和抗體用于部分實(shí)體瘤的治療，聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)中和抗體與CART細(xì)胞，能抵抗腫瘤的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。最近出現(xiàn)的TRUCKｓ能夠增加腫瘤微環(huán)境IL12的表達(dá)，下調(diào)免疫抑制細(xì)胞，進(jìn)一步激活廣泛的抗腫瘤免疫，發(fā)揮殺傷能力。6 提高CART細(xì)胞治療效果的研究方向分析在這里我們分析總結(jié)出提高CART治療效果的策略：（1）克服患者本身栽細(xì)胞的缺陷；（2）選擇CART細(xì)胞的最佳培養(yǎng)條件；（3）制定靶細(xì)胞刺激的最佳方案；（4）確定化療預(yù)處理的方案；（5）實(shí)現(xiàn)CAR的人源化；（6）加強(qiáng)共刺激信號(hào)的組合。7 展望CART細(xì)胞治療是免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域中的焦點(diǎn)，極有希望徹底改變某些腫瘤的臨床治療現(xiàn)狀，甚至被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是腫瘤治療領(lǐng)域最有可能治愈癌癥的方向。美國是全球最早開啟CART細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的國家，在2010年以前，全球注冊(cè)的CART細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)都集中在美國；至2011年，歐洲也開始有CART細(xì)胞治療臨床注冊(cè)；至2013年起，中國開始CART細(xì)胞治療的臨床注冊(cè)，而且中國CART細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)數(shù)目呈逐年遞增趨勢，目前已成為全球第二大開展CART細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的國家。我國的CART細(xì)胞治療研究雖然較國外整體起步較晚，但后期發(fā)展突飛猛進(jìn)，有望全面趕超歐美等發(fā)達(dá)國家。期盼通過專家學(xué)者、臨床醫(yī)生和政府部門三方的共同努力，建立高水準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化治療流程以及制定一系列相關(guān)法規(guī)、政策，推動(dòng)我國CART細(xì)胞治療技術(shù)臨床應(yīng)用的快速發(fā)展，使更多的癌癥患者獲益。同時(shí)，我們現(xiàn)當(dāng)代藥學(xué)生，需時(shí)時(shí)關(guān)注國際先關(guān)研究進(jìn)展，學(xué)習(xí)前輩研究經(jīng)驗(yàn)和方法，積極思考，從點(diǎn)滴中捕捉靈感，并付出行動(dòng)運(yùn)用到以后的科研工作中。
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