【正文】 可以看到世界上通過(guò)植物來(lái)源的藥物約占全部藥物的1/3。全世界3/4人口的醫(yī)藥保健依靠植物。美國(guó)1/3處方藥來(lái)自植物。近50年來(lái),我國(guó)新化學(xué)實(shí)體的發(fā)現(xiàn)大多來(lái)源于植物。世界上自從長(zhǎng)春花堿、青蒿素、紫杉醇等植物活性成分的開(kāi)發(fā)成功,為植物新藥研究展示了光明的前景。當(dāng)前從植物中尋找新的活性分子或先導(dǎo)化合物已成為世界大制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的新目標(biāo)。改善中藥產(chǎn)品“粗、大、黑”的現(xiàn)狀,全面提高中藥產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力,就必須全面創(chuàng)新、實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化研究,提高其技術(shù)含量。闡明中藥產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ),是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵。只有明確其活性成分或有效部位(群),才能對(duì)中藥進(jìn)行有效的提取、純化、質(zhì)控、制成現(xiàn)代化制劑。所以,科學(xué)地揭示中藥對(duì)人體產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制,建立符合要求的現(xiàn)代化中藥研究體系(包括物質(zhì)基礎(chǔ)研究、量化指標(biāo)、信息工程等)是中藥走向世界的基礎(chǔ)。近十年來(lái),藥物研究水平的提高和植物分離手段的改進(jìn),為我們提供了大量生物活性分子。面對(duì)眾多的信息資源,為有效地利用這些研究成果,天津藥物研究院在科技部生命中心支持下,收集、整理了1982年以來(lái)分散在各書(shū)刊上的植物活性成分,建立了動(dòng)態(tài)型的數(shù)據(jù)庫(kù)。本庫(kù)現(xiàn)收錄植物活性成分3222個(gè)。每個(gè)成分由14項(xiàng)數(shù)據(jù)(中文名、英文名、異名、化學(xué)物質(zhì)名、ＣＡＳ登錄號(hào)、結(jié)構(gòu)圖形、分子式、分子量、化學(xué)分類、植物來(lái)源、物化性狀、生物活性、專利狀況及參考文獻(xiàn))、22個(gè)相關(guān)字段、1000余字符組成(且中、英文并錄)。根據(jù)數(shù)據(jù)的特點(diǎn),由一個(gè)主庫(kù)和七個(gè)子庫(kù)組成,通過(guò)ＣＡＳ號(hào)關(guān)聯(lián),用戶可以通過(guò)ＣＡＳ號(hào)查到全部信息,也可以單途徑或任意組合的多途徑檢索所需信息。 中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)和研究中醫(yī)藥各類資源紛繁復(fù)雜，中藥信息的管理利利用是中藥現(xiàn)代化的一項(xiàng)重要內(nèi)容。國(guó)際上，各類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)已成為新藥開(kāi)發(fā)的必備工具，各大制藥公司都非常重視結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)和研究。在國(guó)內(nèi)，開(kāi)發(fā)自己的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)尤其是中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)方面的工作進(jìn)行得還很少，開(kāi)發(fā)中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，從分子水平出發(fā)去研究中藥以及中藥新藥的開(kāi)發(fā)都具有非常重要的意義。經(jīng)過(guò)多年的努力，開(kāi)發(fā)了包含6500個(gè)中藥有效成分的二維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(3D—MSDT， 3D Molecular Structure Database of Traditional Chinese Drug),并配套開(kāi)發(fā)了數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和維護(hù)系統(tǒng)以及二維和三維分子顯示系統(tǒng)。整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)既可單獨(dú)運(yùn)行，也可和PKUDDS實(shí)現(xiàn)無(wú)縫連結(jié)。 中藥有效成分的相關(guān)數(shù)據(jù)主要從報(bào)道的文獻(xiàn)中采集。文獻(xiàn)的范圍包括重要的有關(guān)中草藥有效成分的中醫(yī)藥典籍以及十余種與中藥有關(guān)的中文雜志。從這些文獻(xiàn)中，可以得到這些中藥植物的不同用藥部位所包含的有效成分分子結(jié)構(gòu)、異名、化學(xué)名、物理性狀、植物來(lái)源、藥理藥效、文獻(xiàn)出處等等。把這些信息摘錄并作成卡片，以便錄入和以后的查驗(yàn)工作。對(duì)所有的結(jié)構(gòu)，同時(shí)提供了二維結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)。所有的三維結(jié)構(gòu)均采用MMFF力場(chǎng)進(jìn)行分子力學(xué)優(yōu)化，優(yōu)化工作在Cerius分子模擬軟件包中進(jìn)行。1） 3DMSDT 的后端支持和前端開(kāi)發(fā) 3DMSDT的后端支持選用關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的描述和管理，具體的數(shù)據(jù)庫(kù)管理支持系統(tǒng)則選用SQLSever。3DMSDT以SQLSever為數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)建立了3個(gè)庫(kù)用于存放中草藥的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)數(shù)據(jù)，2個(gè)庫(kù)用于輔助數(shù)據(jù)庫(kù)前端程序的檢索，存放臨時(shí)信息。DrugStruDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的所有結(jié)構(gòu)有關(guān)的信息，DrugPropDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的所有與結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的性質(zhì)信息；DrugNameDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的化合物名稱信息； Stru3D字段存放著分子的三維結(jié)構(gòu)，以mol文件格式儲(chǔ)存；Image2D字段存放該化合物的標(biāo)準(zhǔn)二維結(jié)構(gòu)。2） 數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索系統(tǒng)檢索系統(tǒng)可以分成兩個(gè)部分，一是在中草藥有效成分庫(kù)中進(jìn)行的名稱、分子式、活性等簡(jiǎn)單字符串匹配檢索；二是帶有初步藥效團(tuán)搜索色彩的子結(jié)構(gòu)匹配檢索(包含某些原子為任意原子的模糊檢索)．這兩個(gè)部分實(shí)現(xiàn)是不同的，第一部分主要涉及數(shù)據(jù)庫(kù)SQL查詢語(yǔ)言的應(yīng)用，第二部分則側(cè)重于算法的選擇和實(shí)現(xiàn)．178。 結(jié)構(gòu)性質(zhì)的簡(jiǎn)單檢索 對(duì)于數(shù)據(jù)庫(kù)中的凡是關(guān)于這些字段的信息都可以通過(guò)普通數(shù)據(jù)庫(kù)查詢語(yǔ)言SQL查詢，但是根據(jù)這些字段在檢索中可能遇到的幾率，我們挑選了—些字段設(shè)計(jì)了友好的用戶界面，使用戶不用了解SQL語(yǔ)言就可以按照自己的需要進(jìn)行檢索，但是同時(shí)提供了一個(gè)專家模式可以繞過(guò)用戶界面直接使用SQL語(yǔ)言，更自由對(duì)所有字段進(jìn)行組合檢索。178。 子結(jié)構(gòu)匹配檢索 二維子結(jié)構(gòu)匹配檢索是數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中最重要的一種查詢方式。考慮到中草藥三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模以及算法的可靠性，采用了基于偏序理論的回溯算法——GMA算法。在子結(jié)構(gòu)匹配中，對(duì)于mol文件格式采用了自己的鄰接表描述方式———個(gè)出用于描述節(jié)點(diǎn)原子的結(jié)構(gòu)所組成的數(shù)組。將得到的每一個(gè)鄰接表直接以數(shù)組的二進(jìn)制形式的內(nèi)存映像存人數(shù)據(jù)庫(kù)的AdjTable字段中。在執(zhí)行子結(jié)構(gòu)匹配程序代碼之前，從數(shù)據(jù)庫(kù)中讀出鄰接表后，于內(nèi)存中分配該鄰接表所需大小的內(nèi)存，不需任何轉(zhuǎn)換就；直接把讀出的鄰接表存入該內(nèi)存空間，將內(nèi)存指針轉(zhuǎn)換后就得到了鄰接表數(shù)組。這樣匹配的速度可以加快。子結(jié)構(gòu)檢索的輸入是采用mo1文件描述子結(jié)構(gòu)作為檢索算法的輸入。在任何一個(gè)能夠產(chǎn)生mol文件的分子構(gòu)造程序中畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)即可．內(nèi)置了一個(gè)分子二維結(jié)構(gòu)構(gòu)造模塊。以非常方便及時(shí)地畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)。高通量篩選涉及到三種基本技術(shù)：自動(dòng)化（automation）技術(shù)；信息、數(shù)據(jù)讀取處理（計(jì)算）、儲(chǔ)存、顯示等計(jì)算機(jī)軟件技術(shù)和生物評(píng)價(jià)法微量化（miniaturization）、敏感化（sensitization）并轉(zhuǎn)換為可用多孔板、多通道法測(cè)定的技術(shù)。在自動(dòng)化技術(shù)方面，國(guó)外已有很多產(chǎn)品，這些產(chǎn)品基本分為兩大類型，一種是通用型設(shè)備，如機(jī)器人手臂（robotic arms）、自動(dòng)移液器（automated liquid handlers）、微孔板讀數(shù)計(jì)（microtiter plate rdading devices）、震蕩孵溫儀（shaking incubator）、清洗器（washer）等，可以說(shuō)，在工物篩選的常規(guī)性操作中，幾科每一個(gè)步驟都已有自動(dòng)化操作的儀器供選用。另一種自動(dòng)化產(chǎn)品是組建型（modular）設(shè)備，即將多種通用型單一操作儀組建成一個(gè)篩選系統(tǒng)。它與通用型設(shè)備最重要的差別是：它包含有已微量化、敏感化的生物評(píng)價(jià)體系和相應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)有組建型高通量篩選儀的生物評(píng)價(jià)系可測(cè)定的信號(hào)包括：放射性活性（radioactivity）顏色(color)、發(fā)光(luminescene)和熒光(fluorescence)。測(cè)定的指標(biāo)包括受體與配體的結(jié)合能力和細(xì)胞的功能狀態(tài)，如細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、細(xì)胞內(nèi)pH值、膜電位、膜的離子流動(dòng)等。絕大多數(shù)高通量篩選儀采取多孔板形式（format），其中９６孔板是標(biāo)準(zhǔn)形式。為了追求更高通量的篩選或稱超高通量篩選，很多研制生產(chǎn)單位正在進(jìn)一步使生物反應(yīng)微量化、敏感化，使其能在更密集的孔板上進(jìn)行。例如正在發(fā)展之中的確３８４孔板，已可用于液閃評(píng)價(jià)和發(fā)光酶報(bào)告基困評(píng)價(jià)法（luciferase reporter gene assays）。有的還在追求８６４孔板，１５３６孔板的篩選方式。它們是否能成功，關(guān)鍵在于生物反應(yīng)的微量化。不是所有的生物評(píng)價(jià)法都可微量化。其二操作儀器的精確度，特別是收集器（harvester）和濾板（filterplate）的微型人的問(wèn)題，能否精確地操作極微量的生物樣品。一般來(lái)講，９６孔板中每孔反應(yīng)體系的總?cè)莘e約１００－３００μl,３８４孔板每孔反應(yīng)體系容積可降至３０－７５μl。再微型化至８６４孔板、１５３６孔板，其反應(yīng)容積進(jìn)一步減小，即使反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度足夠，但操作精度是否可行，尚須有相應(yīng)的納米技術(shù)予以保證。到目前為止尚無(wú)適用于３８４孔板的自動(dòng)化的收集器和濾板。但是從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)上看，超高通量篩選的實(shí)現(xiàn)只是時(shí)間問(wèn)題。19 / 19