【正文】 有的還在追求８６４孔板，１５３６孔板的篩選方式。在子結(jié)構(gòu)匹配中，對(duì)于mol文件格式采用了自己的鄰接表描述方式———個(gè)出用于描述節(jié)點(diǎn)原子的結(jié)構(gòu)所組成的數(shù)組。經(jīng)過(guò)多年的努力，開發(fā)了包含6500個(gè)中藥有效成分的二維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(3D—MSDT， 3D Molecular Structure Database of Traditional Chinese Drug),并配套開發(fā)了數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和維護(hù)系統(tǒng)以及二維和三維分子顯示系統(tǒng)。美國(guó)1/3處方藥來(lái)自植物。以分子對(duì)接(包括軟對(duì)接、柔性對(duì)接及組合對(duì)接)為核心的分子間相互作用計(jì)算機(jī)模塊。3） 重建結(jié)果與討論選用麥冬和附子兩種藥材,利用上述重建算法獲得所需結(jié)構(gòu)的三維重建結(jié)果。中藥材的連續(xù)截面圖象由Ｇｅｎｉｕｓ掃描儀進(jìn)行數(shù)字化并輸入計(jì)算機(jī)。實(shí)例中共有15個(gè)不同樣本,各由3～6個(gè)藥材的提取液(從8個(gè)目標(biāo)藥材及另加的5個(gè)藥材中隨意選取),以不同比例混合組成。DDDC成立于2001年，現(xiàn)任中心主任為中國(guó)青年科學(xué)家獎(jiǎng)獲得者、博士生導(dǎo)師蔣華良研究員。通過(guò)采用分子對(duì)接、構(gòu)效關(guān)系、分子類藥性和多樣性、虛擬篩選等方法進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，可為化學(xué)家提供大量可合成的、可開發(fā)成藥物的幾率高的化合物結(jié)構(gòu)。高通量藥物篩選不僅在于檢測(cè)生物樣品的活性，它所貯存的化合物結(jié)構(gòu)信息可以為化學(xué)合成工作者提供借鑒，以避免合成重復(fù)結(jié)構(gòu)化合物，將有限的時(shí)間、精力、物力用到合成結(jié)構(gòu)新穎的化合物，增加發(fā)現(xiàn)活性化合物的可能性。　　在商用軟件中，Excel以常規(guī)計(jì)算和通過(guò)宏處理編輯計(jì)算過(guò)程見長(zhǎng)， Statistica，SPSS，SAS，BMDP，Lotus 123等多種數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)軟件可用于高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)分析中。試驗(yàn)室自動(dòng)化工作站的基本功能是可以自動(dòng)連續(xù)地完成試驗(yàn)的基本操作,如加樣:即向每個(gè)反應(yīng)單位(微板中的每一個(gè)孔)中加入各種不同成分、不同濃度、不同容積的溶液。組合化學(xué)和組合生物催化新技術(shù)大大加快了新化合物的產(chǎn)生速度，經(jīng)過(guò)良好設(shè)計(jì)的組合化學(xué)庫(kù)還可大大提高化合物結(jié)構(gòu)的多樣性，從而提高尋找新藥的速度和效率。 新的篩選模型和篩選技術(shù)的研究 在新藥研究過(guò)程中，通過(guò)化合物活性篩選而獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物，是創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)。例如導(dǎo)向化合物篩選中的目的在于發(fā)現(xiàn)有活性物質(zhì)，具體方法應(yīng)適合大規(guī)模、高通量的篩選，絕大多數(shù)均采用體外試驗(yàn)指標(biāo)；專利化合物研究階段應(yīng)更多考慮符合專利申報(bào)的要求；確定候選藥物時(shí)，就要考慮藥物的組織選擇性、治療領(lǐng)域等，應(yīng)安排整體動(dòng)物或疾病的動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新藥后，臨床前藥理、臨床試驗(yàn)平均需要６年，三者相加平均12年。 藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)一、 計(jì)算機(jī)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用近年，一方面隨著世界技術(shù)革命的突飛猛進(jìn)，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物工程、組合化學(xué)、超微量分離分析技術(shù)和藥物分子設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科的迅速發(fā)展，為尋找新藥提供了新的作用靶點(diǎn)、新的作用機(jī)制、新的技術(shù)方法，使藥物研究領(lǐng)域出現(xiàn)了嶄新的面貌；另一方面，隨著國(guó)際藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的日趨激化，許多跨國(guó)制藥集團(tuán)加強(qiáng)國(guó)際合作，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、重組聯(lián)合，進(jìn)一步強(qiáng)化了新藥研究開發(fā)的力度，投入新藥研究開發(fā)的費(fèi)用增至銷售額的15%～20 %，組織龐大的科技隊(duì)伍，不斷擴(kuò)大研究領(lǐng)域，將生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科研究出現(xiàn)的新理論、新技術(shù)迅速運(yùn)用到新藥研究之中，如定向設(shè)計(jì)各種靶分子，研究成功了受體的阻滯劑和興奮劑、酶的抑制劑與激活劑以及通道的阻滯劑等一系列新藥，在當(dāng)今發(fā)現(xiàn)新藥越來(lái)越困難的情況下，使世界每年首次上市的新藥仍能保持在40～50個(gè)左右，2002年上市新藥25個(gè)。民族傳統(tǒng)藥物學(xué)都是在臨床使用中形成的。傳統(tǒng)的或經(jīng)典的藥物篩選常常使用藥效學(xué)指標(biāo)，或者與藥效學(xué)指標(biāo)相混同，形成藥物篩選就是藥效學(xué)初步評(píng)價(jià)的模式，從其結(jié)果中以直接推測(cè)其治療領(lǐng)域。這些研究進(jìn)展和綜合集成，將對(duì)創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的、決定性的影響。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)包括：基于配體的藥物設(shè)計(jì)；基于受體的藥物設(shè)計(jì)；基于機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)。②酶活性測(cè)定法。國(guó)外各大藥廠已普遍使用高通量篩選技術(shù)(HTS)，國(guó)內(nèi)也開始引進(jìn)這一技術(shù)。　例如，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所光誘導(dǎo)法篩選抗氧化劑活性計(jì)算中，將測(cè)定誘導(dǎo)前吸收值和誘導(dǎo)后吸收值數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為TXT格式，用Excel調(diào)用。CADD的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來(lái)指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)，減少把藥物推向市場(chǎng)前所耗費(fèi)的大量時(shí)間和資源?！　∩虾Ｋ幬锼幬锇l(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（DDDC）負(fù)責(zé)人蔣華良教授在評(píng)價(jià)分子模擬軟件和化學(xué)信息系統(tǒng)在研究抗SARS所起的作用時(shí)表示：InsighII分子模擬軟件幫助我們?cè)诤芏痰臅r(shí)間里鎖定了抗SARS藥物的作用靶點(diǎn)。因此,若要采用薄層層析法對(duì)4000種中成藥進(jìn)行成分分析,將會(huì)是一件非常花費(fèi)人力和時(shí)間的工作。為要達(dá)到降維的效果,我們不必選取所有ｋ個(gè)主因子,只須取前Ｐ個(gè)主因子使其累積方差貢獻(xiàn)份數(shù)百分比80%就可以,即然后把實(shí)例樣本投影到以這Ｐ個(gè)主因子所構(gòu)成的特征空間上,計(jì)算方法見以下公式:式中Ｙｉ,ｌ是第ｉ個(gè)實(shí)例樣本的投影點(diǎn)與第ｌ個(gè)主因子方向軸的距離,而Ｘｉ,ｊ及αｌ,ｊ則分別是Ｘ和α矩陣的對(duì)應(yīng)元素。（3） 三維表面生成：三維表面生成是指從截面圖象輸入到建立三維線框模型的過(guò)程。幾何互補(bǔ)一般考慮為分子間及表面間的互補(bǔ)。分子對(duì)接模塊包括分子的軟對(duì)接,柔性對(duì)接及組合對(duì)接等方法。面對(duì)眾多的信息資源,為有效地利用這些研究成果,天津藥物研究院在科技部生命中心支持下,收集、整理了1982年以來(lái)分散在各書刊上的植物活性成分,建立了動(dòng)態(tài)型的數(shù)據(jù)庫(kù)。3DMSDT以SQLSever為數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)建立了3個(gè)庫(kù)用于存放中草藥的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)數(shù)據(jù)，2個(gè)庫(kù)用于輔助數(shù)據(jù)庫(kù)前端程序的檢索，存放臨時(shí)信息。另一種自動(dòng)化產(chǎn)品是組建型（modular）設(shè)備，即將多種通用型單一操作儀組建成一個(gè)篩選系統(tǒng)。但是從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)上看，超高通量篩選的實(shí)現(xiàn)只是時(shí)間問(wèn)題。高通量篩選涉及到三種基本技術(shù)：自動(dòng)化（automation）技術(shù)；信息、數(shù)據(jù)讀取處理（計(jì)算）、儲(chǔ)存、顯示等計(jì)算機(jī)軟件技術(shù)和生物評(píng)價(jià)法微量化（miniaturization）、敏感化（sensitization）并轉(zhuǎn)換為可用多孔板、多通道法測(cè)定的技術(shù)。所有的三維結(jié)構(gòu)均采用MMFF力場(chǎng)進(jìn)行分子力學(xué)優(yōu)化，優(yōu)化工作在Cerius分子模擬軟件包中進(jìn)行。所以,科學(xué)地揭示中藥對(duì)人體產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制,建立符合要求的現(xiàn)代化中藥研究體系(包括物質(zhì)基礎(chǔ)研究、量化指標(biāo)、信息工程等)是中藥走向世界的基礎(chǔ)。利用理論計(jì)算方法確定受體的活性位點(diǎn)是尚未解決的問(wèn)題,我們使用分子探針及共振識(shí)別方法來(lái)確定受體的活性位點(diǎn)。有些中藥組分可能找不到靶酶,我們可以設(shè)法模擬在體內(nèi)其它可能的作用途徑。（2） 多目標(biāo)識(shí)別：由于中藥材具有多個(gè)獨(dú)立的組織結(jié)構(gòu),每個(gè)獨(dú)立的組織結(jié)構(gòu)都是一個(gè)重建目標(biāo),因此中藥材的重建屬多目標(biāo)重建,必須進(jìn)行多個(gè)目標(biāo)的識(shí)別判斷,把同一目標(biāo)分散在不同截面上的各個(gè)輪廓識(shí)別出來(lái)并一一匹配。α其中α矩陣的每一個(gè)列稱為一個(gè)主因子,而對(duì)應(yīng)此列的λ值則為此主因子的方差貢獻(xiàn)份數(shù)。另外,提取過(guò)程及層析分析系統(tǒng)會(huì)因不同的指標(biāo)成分而有所不同。 在成功地鎖定了抗SARS病毒藥物的作用靶點(diǎn)并揭示了SARS病毒感染途徑和作用機(jī)理之后，上海藥物所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（DDDC）利用MDL公司提供的藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫(kù)（MDDR）、綜合醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)（CMC）、由上海藥物所和創(chuàng)騰科技合作開發(fā)中國(guó)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)（CNPD），以及上海藥物所的自有數(shù)據(jù)庫(kù)，組成了包括數(shù)十萬(wàn)個(gè)化合物的抗SARS藥物虛擬篩選數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并利用這一系統(tǒng)在擁有64個(gè)CPU的SGI超級(jí)計(jì)算服務(wù)器上，針對(duì)SARS病毒靶點(diǎn)和作用機(jī)理進(jìn)行了大規(guī)模的抗SARS藥物的虛擬篩選，找到了上百個(gè)具有潛在抗SARS活性的化合物。UHTS技術(shù)從原來(lái)96孔板或384孔板檢測(cè)改為1?536孔板，篩選速度提高數(shù)倍，另外由于材料試劑消耗的下降，使總的篩選成本降為HTS的1/30，因而是一個(gè)大有前途的技術(shù)，這一技術(shù)在天然產(chǎn)物的研究及先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中也將起到重要作用。　最終處理結(jié)果以Excel表的形式存在，包括樣