藥理毒理研究資料doc-資料下載頁(yè)
2025-07-15 06:04本頁(yè)面
【正文】 ：實(shí)驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Risedronate有導(dǎo)致突變的可能，只有在一個(gè)CHO細(xì)胞的細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)Risedronate在某些導(dǎo)致細(xì)胞死亡的濃度下出現(xiàn)基因毒性。1. 未禁食大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)中，大鼠一次灌胃給藥1336mg/kg或500mg/kg/day 5天，藥物沒(méi)有對(duì)骨髓細(xì)胞染色體變異情況產(chǎn)生影響。藥物沒(méi)有產(chǎn)生毒性作用，對(duì)血液檢測(cè)指標(biāo)無(wú)影響，但另一個(gè)LD50實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，1336mg/kg只是未禁食大鼠LD50的一半。2. Ames實(shí)驗(yàn)使用了TA98, TA100, TA1535, TA1537和TA1538，加入或者不加Aroclor誘導(dǎo)大鼠肝臟微粒體。突變回復(fù)頻率沒(méi)有顯著的上升，直到“可能的最大濃度”8000ug/板，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒性作用。, 分別加入和不加Aroclor誘導(dǎo)大鼠肝臟微粒體。突變頻率沒(méi)有顯著上升，直到“可能的最大濃度”5000ug/板，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒性作用。4. CHOHGPRT實(shí)驗(yàn)分別加入和不加Aroclor誘導(dǎo)大鼠肝臟微粒體。S9陰性條件一直到950ug/ml，S9陽(yáng)性一直到25ug/ml，突變菌落數(shù)沒(méi)有顯著變化。S9陰性時(shí)在950ug/ml的最大濃度，復(fù)制效率（cloning efficiency）下降到12%。S9陽(yáng)性時(shí)，在25ug/ml的最大濃度下，分裂細(xì)胞存活率（survival of dividing cells）低于60%。5. 在化學(xué)誘導(dǎo)大鼠原代肝細(xì)胞產(chǎn)生DNA亂序合成實(shí)驗(yàn)（UDS/Unscheduled DNA Synthesis）中，Risedronate在4mg/ml時(shí)沒(méi)有增加UDS的發(fā)生率。6. CHO細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)：Risedronate在S9 +/條件下、高濃度時(shí)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。在較低的濃度(復(fù)制效率/cloning efficiency大于29%)時(shí)，無(wú)論有無(wú)S9，畸變細(xì)胞的數(shù)量都沒(méi)有顯著變化。：在Risedronate的大鼠實(shí)驗(yàn)中，藥物劑量達(dá)到16mg/kg/d時(shí)，會(huì)抑制排卵而降低生育率（根據(jù)劑量/）。在高于40mg/kg/d的劑量下是否會(huì)降低雄性動(dòng)物的生育能力結(jié)論尚不明確。當(dāng)懷孕雌鼠給藥劑量達(dá)到16mg/kg/d或80mg/kg/d時(shí)，新生兒的存活率就會(huì)受到影響。在這些劑量下（16mg/kg/d，80mg/kg/d），雌鼠的進(jìn)食量和體重增長(zhǎng)都會(huì)降低。雌鼠在716 mg/kg/d劑量下，新生仔鼠的不完全骨化率和未骨化率會(huì)降低。，胎兒會(huì)出現(xiàn)腭裂現(xiàn)象。，由引起低鈣血癥，雌鼠出現(xiàn)產(chǎn)前死亡。這個(gè)現(xiàn)象在產(chǎn)前停止給藥也發(fā)生。如果以8mg/kg/d的劑量在雌鼠的分娩期連續(xù)給藥的話，死胎的數(shù)量將會(huì)上升。家兔實(shí)驗(yàn)50mg/kg/d組的動(dòng)物全部死亡?？赡苁怯捎谙罎兒腿矶拘苑磻?yīng)引起的。10mg/kg/d時(shí)雌性家兔發(fā)生早產(chǎn)和流產(chǎn)現(xiàn)象。10mg/kg/d劑量下未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形。美國(guó)FDA評(píng)價(jià)利塞膦酸鈉對(duì)孕婦的安全性為C級(jí)（Pregnancy Category C），即動(dòng)物試驗(yàn)中表明有致畸性，對(duì)生殖功能有影響，而對(duì)于人類的安全性尚未得到證實(shí)。孕婦應(yīng)用該品時(shí)需衡量療效與副作用的關(guān)系，認(rèn)為利大于弊方可用藥。 大鼠試驗(yàn)表明本品可少量轉(zhuǎn)移到乳汁中，但人類是否如此尚不清楚，因利塞膦酸鈉對(duì)嬰幼兒的危害很大，哺乳期婦女需在停止用藥和停止哺乳之間作出選擇。9 / 10
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