【正文】 他克林相比，外周不良反應(yīng)很少，患者耐受性較好。 [藥理作用] 本品為第二代可逆性AChE抑制藥。通過抑制AChE來增加中樞ACh的含量，對丁酰膽堿酯酶無作用。與第一代他克林相比，多奈哌齊對中樞AChE有更高的選擇性和專屬性，能改善輕度至中度AD病人的認知能力和臨床綜合功能。 [臨床應(yīng)用] 用于改善患者的認知功能，延緩病情發(fā)展。用于輕度至中度AD患者。具有劑量小、毒性低和價格相對較低等優(yōu)點。 [不良反應(yīng)] (1)全身反應(yīng)：較常見的有流感樣胸痛、牙痛等。 (2)心血管系統(tǒng)反應(yīng)：高血壓、血管擴張、低血壓、心房顫動等。 (3)消化系統(tǒng)；大便失禁、胃腸道出血、腹部脹痛等， (4)神經(jīng)系統(tǒng)：譫妄、震顫、眩暈、易怒、感覺異常等。 (5)其他：如失水、尿失禁、呼吸困難、視物模糊等。[藥物相互作用] 當(dāng)?shù)鞍捉Y(jié)合濃度小于300ng／ml時，與洋地黃、華法林聯(lián)用會影響后兩者的蛋白結(jié)合率和療效。治療劑量時并不影響其他藥物的代謝。RivastigmineRivastigmine又名exelon，屬于第二代AChE抑制藥，能選擇性地抑制大鼠大腦皮層和海馬中的AChE活性，而對紋狀體、腦橋以及心臟的AChE活性抑制力很小。本品的治療效果主要表現(xiàn)在提高認知能力上，如記憶力、注意力和方位感。臨床試驗表明，本晶具有安全、耐受性好、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點，且無外周活性，尤其適用于伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者。本晶是極有前途的AD治療藥。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉，但一般服藥一段時間后即可消失。加蘭他敏 加蘭他敏(galanthamine)屬于第二代AChE抑制藥。本品對神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元中AChE的能力比抑制血液中丁酰膽堿酯酶的能力強50倍，是Ach宣競爭性抑制藥。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大。用于治療輕、中度AD，臨床有效率為50％～60％，療效與他克林相當(dāng)，但沒有肝毒性。用藥后6～8周治療效果開始明顯。本品可能成為AD治療的首選藥。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為治療早期(2～3周)患者可有惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)，稍后即消失。石杉堿甲 石杉堿甲(huperzine A，哈伯因)，是我國學(xué)者于1982年從中藥千層塔(huperzia serrata)中分離得到的一種新生物堿。 [體內(nèi)過程] 石杉堿甲口服從胃腸道吸收迅速、完全，％。易通過血腦屏障。原形藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排除。 [藥理作用] 為強效、可逆性膽堿酯酶抑制藥，有很強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞。對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用；在改善認知功能方面，與高壓氧治療效果相比效果顯著。 [臨床應(yīng)用] 用于老年性記億功能減退及老年癡呆患者，改善其記憶和認知能力。[不良反應(yīng)] 常見不良反應(yīng)有惡心、頭暈、多汗、腹痛、視物模糊等，一般可自行消失，嚴重者可用阿托品拮抗。有嚴重心動過緩、低血壓及心絞痛、哮喘、腸梗阻患者慎用。美曲磷酯美曲磷酯(metrifonate)，又稱敵百蟲，是第一個AChE抑制藥，原用做殺蟲劑，現(xiàn)用做AD治療藥。本品還能顯著提高大鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素濃度，易化記憶過程，能同時改善AD患者的行為和認知功能，且可使患者的幻覺、抑郁／焦慮、情感淡漠癥狀明顯改善。主要用于輕、中度AD。不良反應(yīng)少而輕，偶有腹瀉、腿痙攣、鼻炎等癥狀，稍后會自行消失。二、M受體激動藥占諾美林 占諾美林(xanomeline)，是M1受體選擇性激動藥，對MMM4作用很弱，為目前發(fā)現(xiàn)的最有選擇性的M1受體激動藥之一?？诜孜?，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高。臨床試驗表明，本晶高劑量可明顯改善AD患者的認知功能和行為能力。但由于口服高劑量易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)，現(xiàn)擬改為皮膚給藥。本品將成為第一個能有效治療AD的M受體激動藥。Sabedine Sabedine，常用其鹽酸鹽，本品為相對選擇性M1受體激動藥，對M1受體的選擇性比M2高100倍。動物實驗表明，本品能逆轉(zhuǎn)DA誘導(dǎo)產(chǎn)生的認知缺陷，提高認知能力；臨床試驗亦顯示，AD患者服用后，認知能力得到顯著提高。本品具有安全、耐受性好等優(yōu)點，常見不良反應(yīng)有輕微流汗等。第十八章 抗精神失常藥精神失常是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，包括精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥和焦慮癥。治療這些疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥，也稱為精神藥物(psychotropic drugs)。根據(jù)其臨床用途分為抗精神病藥(antipsychotic drugs)或神經(jīng)安定藥(neuroleptics)、抗躁狂癥藥(antimanic drugs)、抗抑郁癥藥(antidepressants)和抗焦慮癥藥(anxiolytics)。臨床上常用的抗焦慮癥藥苯二氮類已在鎮(zhèn)靜催眠藥章節(jié)述及。第一節(jié) 抗精神病藥 精神分裂癥(schizophrenia)是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為主要特征的最常見的一類精神病。根據(jù)臨床癥狀，將精神分裂癥分為I型和Ⅱ型，前者以陽性癥狀(幻覺和妄想)為主，后者則以陰性癥狀(情感淡漠、主動性缺乏等)為主。本節(jié)述及的藥物大多對I型治療效果好，對Ⅱ型則效果較差甚至無效?？咕癫∷幰卜Q作神經(jīng)安定藥(neuroleptic drugs)，主要用于治療精神分裂癥，對其他精神病的躁狂癥狀也有效。這類藥物大多是強效多巴胺受體拮抗藥，在發(fā)揮治療作用的同時，大多數(shù)藥物可引起情緒冷漠、精神運動遲緩和運動障礙等不良反應(yīng)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，將抗精神分裂癥藥分為四類：吩噻嗪類(phenothiazines)、硫雜葸類(thioxanthenes)、丁酰苯類(butyrophenones)及其他。這些抗精神分裂癥藥大多具有相似的藥理作用及作用機制，故在此一并闡述。 [抗精神病作用機制] 1．阻斷中腦—邊緣系統(tǒng)和中腦—皮層系統(tǒng)多巴胺受體 對精神分裂癥的病因曾先后提出過許多假說，但迄今為止，只有中腦—邊緣通路和中臟—皮層通路DA系統(tǒng)功能亢進的學(xué)說得到了廣泛的認可。該假說認為精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進所致，許多研究資料支持該病因?qū)W說，如：促進DA釋放的苯丙胺可致急性或慢性妄想型精神分裂癥，加劇精神分裂癥的癥狀；減少DA的合成和貯存能改善病情；未經(jīng)治療的I型患者，死后病理檢查發(fā)現(xiàn)其殼核和伏隔核DA受體(尤其是D2樣受體)數(shù)目顯著增加；目前臨床使用的各種高效抗精神病藥物均是強效DA受體拮抗藥，且對I型精神分裂癥有較好的療效。 DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與腦內(nèi)DA受體結(jié)合后參與人類神經(jīng)精神活動的調(diào)節(jié)(詳見第十二章)，其功能紊亂(亢進或減弱)可導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)精神疾病。目前認為，吩噻嗪類等抗精神病藥物主要是通過阻斷中腦—邊緣系統(tǒng)和中腦—皮層系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮療效的。值得指出的是，目前臨床使用的大多數(shù)抗精神病藥物并不是選擇性D2亞型受體拮抗藥，因此，在發(fā)揮療效時，均不同程度地引起錐體外系的副作用，這是由于這些藥物非特異性阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路的D2受體所致。2．阻斷5—HT受體 一些目前臨床常用的非經(jīng)典抗精神病藥物如氯氮平(clozapine)和利培酮(risperidone)的抗精神病作用主要是通過阻斷5—HT受體而實現(xiàn)的。其中，氯氮平是選擇性D4亞型受體拮抗藥，對其他DA亞型受體幾乎無親和力，對M膽堿受體和。腎上腺素受體也有較高的親和力；利培酮阻斷5—HT2亞型受體的作用顯著強于其阻斷B亞型受體的作用。因此，即使長期應(yīng)用氯氮平和利培酮也幾乎無錐體外系反應(yīng)發(fā)生。一、吩噻嗪類 吩噻嗪是由硫、氮聯(lián)結(jié)著兩個苯環(huán)的一種三環(huán)結(jié)構(gòu)，其2，10位被不同基團取代則獲得本節(jié)述及的吩噻嗪類抗精神病藥物。 氯丙嗪(chlorpromazine)是吩噻嗪類藥物的典型代表，也是應(yīng)用最廣泛的抗精神病藥物。1952年在法國用氯丙嗪治療興奮性躁動病人獲得成功，它不僅控制了患者的興奮、躁動等癥狀，而且對其他精神癥狀也有效，是精神分裂癥臨床治療學(xué)的重大突破，使精神分裂癥患者擺脫了傳統(tǒng)的電休克治療的痛苦。其后，又相繼發(fā)現(xiàn)了對精神分裂癥具有治療作用的多個衍生物，這類藥統(tǒng)稱為吩噻嚓類抗精神病藥物。根據(jù)C10側(cè)鏈不同，這類藥物又分為二甲胺類、哌嗪類和哌啶類。氯 丙 嗪 氯丙嗪(chlorpromazine)又名冬眠靈(wintermine)，主要阻斷腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)多巴胺(dopamine，DA)受體，這是其抗精神病作用的主要機制。氯丙嗪也能阻斷腎上腺素α受體和M膽堿受體，因此其藥理作用廣泛，也是其長期應(yīng)用產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。DA能神經(jīng)元并不只存在于邊緣系統(tǒng)，如多巴胺D2樣受體也分布在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)(錐體外系)以及其他區(qū)域(如下丘腦控制激素釋放因子處)。因此，DA受體拮抗藥氯丙嗪雖可改善精神分裂癥癥狀，但長期應(yīng)用也可導(dǎo)致錐體外系運動障礙和內(nèi)分泌改變(如催乳素的釋放)。盡管氯丙嗪選擇性較低，但作為第一個精神安定藥及抗精神失常藥，目前在臨床治療中仍發(fā)揮著巨大的作用。 [藥理作用及機制] 1．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 (1)抗精神病作用：氯丙嗪對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，也稱神經(jīng)安定作用(neuroleptic effect)。氯丙嗪能顯著控制活動狀態(tài)和躁狂狀態(tài)而又不損傷感覺能力；能明顯減少動物自發(fā)活動，易誘導(dǎo)入睡，但動物對刺激有良好的覺醒反應(yīng)；與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉，氯丙嗪能減少動物的攻擊行為，使之馴服，易于接近。正常人口服治療量氯丙嗪后，可出現(xiàn)安靜、活動減少、感情淡漠和注意力下降、對周圍事物不感興趣、答話緩滯，而理智正常，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神態(tài)清楚，隨后又易入睡。精神分裂癥患者服用氯丙嗪后則顯現(xiàn)良好的抗精神病作用，能迅速控制興奮躁動狀態(tài)，大劑量連續(xù)用藥能消除患者的幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙，使病人恢復(fù)理智，情緒安定，生活自理。對抑郁無效，甚至可以使之加劇。 氯丙嗪等吩噻嗪類藥物主要是通過阻斷中腦—邊緣系統(tǒng)和中腦—皮層系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮療效的。但是，由于氯丙嗪對這兩個通路和黑質(zhì)—紋狀體通路的D2樣受體的親和力幾無差異，因此，在長期應(yīng)用氯丙嗪的患者中，錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率較高。 (2)鎮(zhèn)吐作用：氯丙嗪有較強的鎮(zhèn)吐作用。小劑量時即可對抗DA受體激動藥去水嗎啡(apomorphine)引起的嘔吐反應(yīng)，這是其阻斷了延髓第四腦室底部的催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體的結(jié)果。大劑量的氯丙嗪直接抑制嘔吐中樞。但是，氯丙嗪不能對抗前庭刺激引起的嘔吐。氯丙嗪也可治療頑固性呃逆，其機制是氯丙嗪抑制位于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞。 (3)對體溫調(diào)節(jié)的作用：氯丙嗪對下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞有很強的抑制作用，與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，氯丙嗪不但降低發(fā)熱機體的體溫，也能降低正常體溫。氯丙嗪的降溫作用隨外界環(huán)境溫度而變化，環(huán)境溫度愈低其降溫作用愈明顯，與物理降溫同時應(yīng)用，則有協(xié)同降溫作用；在炎熱天氣，氯丙嗪則可使體溫升高，這是其干擾了機體正常散熱機制的結(jié)果。 2．對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 氯丙嗪能阻斷腎上腺素。受體和M膽堿受體。阻斷α受體可致血管擴張、血壓下降，但由于連續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性，且有較多副作用，故不適合于高血壓的治療；阻斷M膽堿受體作用較弱，引起口干、便秘、視力模糊。 3．對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 結(jié)節(jié)—漏斗系統(tǒng)中的D2亞型受體可促使下丘腦分泌多種激素，如催乳素釋放抑制因子、卵泡刺激素釋放因子、黃體生成素釋放因子和ACTH等。氯丙嗪也能阻斷D2亞型受體，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮質(zhì)激素的分泌。氯丙嗪也可抑制垂體生長激素的分泌，可試用于巨人癥的治療。 [體內(nèi)過程] 氯丙嗪口服后吸收慢而不規(guī)則，到達血藥濃度峰值的時間為2～4h。胃中食物、同時服用抗膽堿藥均能明顯延緩其吸收。肌內(nèi)注射吸收迅速，到達血液后，90％以上與血漿蛋白結(jié)合。氯丙嗪分布于全身，腦、肺、肝、脾、腎中較多，腦內(nèi)濃度可達血漿濃度的10倍。主要在肝經(jīng)P450系統(tǒng)代謝為多種產(chǎn)物，經(jīng)腎排泄。因其脂溶性高，易蓄積于脂肪組織，停藥后數(shù)周乃至半年后，尿中仍可檢出其代謝物。不同個體口服相同劑量的氯丙嗪后血藥濃度可差l0倍以上，故給藥劑量應(yīng)個體化。氯丙嗪在體內(nèi)的消除和代謝隨年齡而遞減，故老年患者須減量。 [臨床應(yīng)用] 1．精神分裂癥 氯丙嗪能夠顯著緩解如進攻、亢進、妄想、幻覺等陽性癥狀，但對冷漠等陰性癥狀效果不顯著。急性期時藥物起效較快。氯丙嗪主要用于I型精神分裂癥(精神運動性興奮和幻覺妄想為主)的治療，尤其對急性患者效果顯著，但不能根治，需長期用藥，甚至終生治療；對慢性精神分裂癥患者療效較差。對Ⅱ型精神分裂癥患者無效甚至加重病情；氯丙嗪對其他精神病伴有的興奮、躁動、緊張、幻覺和妄想等癥狀也有顯著療效，對各種器質(zhì)性精神病(如腦動脈硬化性精神病、感染中毒性精神病等)和癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。 氯丙嗪已在臨床使用近50年，證明該藥治療精神病安全有效，至今國內(nèi)許多精神科醫(yī)生仍將其列為治療精神分裂癥的首選藥。主要用于治療具有幻覺、妄想、思維、行為障礙(如緊張癥、刻板癥等)等癥狀的各種精神病，特別是急性發(fā)作和具有明顯陽性癥狀的精神分裂癥病人。由于氯丙嗪具有較強的神經(jīng)安定作用，對興奮、激越、焦慮、攻擊、躁狂等癥狀均有良好療效。用于臨床急診或急性期治療，可首先采用25~50mg氯丙嗪與等量異丙嗪混合深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注，達到快速有效地控制病人的興奮和急性精神病性癥狀，然后視病情制定進一步的治療計劃。 2．嘔吐和頑固性呃逆 氯丙嗪對多種藥物(如洋地黃、嗎啡、四環(huán)素等)和疾病(如尿毒癥和惡性腫瘤)引起的嘔吐具有顯著的鎮(zhèn)吐作用。對頑固性呃逆也有顯著療效。對暈動癥無效。 3．低溫麻醉與人工冬眠 配合物理降溫(冰袋、冰浴)應(yīng)用氯丙嗪可降低患者體溫，因而可用于低溫麻醉。氯丙嗪與其他中樞抑制藥(度冷丁、異丙嗪)合用，則可使