【正文】 驗證?！　∽贤饩€的消毒效果有一定局限性，僅能對所照射到的表面進行消毒，建議同時采用消毒劑擦拭，效果更好?！　。何夜緸樾陆ㄋ帍S，廠房、設施、設備的驗證是否可以由供應商完成？例如空氣凈化系統(tǒng)，由系統(tǒng)的設計方進行驗證和確認，完成相關文件，這些文件經(jīng)我們公司批準，是否可以接受？驗證和確認文件是全英文的，是否可以？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百三十八條規(guī)定：企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。　　首先應當明確，驗證主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)本身。在此基礎上，才能進一步討論驗證方案由誰制定，由誰進行確認。問題中，相關驗證文件由藥品生產(chǎn)企業(yè)批準，最終均能夠保證被確認的對象有效，從理論上而言沒有什么不可以?！　〉牵耆珜S房設施和設備的驗證委托給供應商進行有時不能達到驗證的效果，因為供方可能是建筑或設備方面的專業(yè)人員，但其對產(chǎn)品特性的了解一般不如生產(chǎn)企業(yè)人員，而設施設備的驗證是必須結合產(chǎn)品特性開展的，其驗證結果是為生產(chǎn)產(chǎn)品而服務的?！　≈劣谖募侨⑽暮喜缓线m，藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范沒有進行強制要求。企業(yè)應考慮企業(yè)的人員素質：首先，企業(yè)人員應當能夠對這些文件認真進行審核，否則無法進行批準；其次，無論由哪方來完成驗證，必須確保本公司相關人員完全讀懂這些文件，并掌握驗證的內(nèi)容、過程和結果?！　。ū緳谀坑杀緢蠛蛧揖炙幤氛J證管理中心聯(lián)合推出。本期問題由國家局藥品認證管理中心解答。有關解答內(nèi)容只限于所提問題本身，僅供參考。）新修訂藥品GMP實施解答（二十三）載自中國醫(yī)藥報　　，倉庫物料存放較多，現(xiàn)在采用的方式是每個批次貨位卡上貼一個狀態(tài)標識，這是否足夠？還是必須保證原輔料每件都要貼有狀態(tài)標識？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百一十二條規(guī)定了對原輔料的標識要求：倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應當有適當?shù)臉俗R，并至少標明下述內(nèi)容：　?。ㄒ唬┲付ǖ奈锪厦Q和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；　　（二）企業(yè)接收時設定的批號；　?。ㄈ┪锪腺|量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣）；　　（四）有效期或復驗期?！　∥锪蠣顟B(tài)標識的主要目的是為了防止物料在儲存轉運的過程中發(fā)生混淆，例如，可以避免讓待檢或不合格的物料由于狀態(tài)標識不清楚而錯誤發(fā)放使用?！　　端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》并沒有明確是否需要每件上都要貼有狀態(tài)標識。實際工作中，考慮到企業(yè)在物料交接時需要確認，在每件上貼有標識更能有效避免差錯。如果企業(yè)能充分證明有相應的管理措施，能保證不會產(chǎn)生物料混淆的情況，也可以采取每個批次貨位卡上只貼一個狀態(tài)標識等各種方式來對物料進行標識。　　無論采用哪種方式，企業(yè)都應考慮既能有效控制混淆風險又能兼顧可操作性，確保物料不出現(xiàn)混淆的情形?！　。夜灸称瑒┊a(chǎn)品的生產(chǎn)批量并不固定，是否每個批量都必須做驗證？比如做了300萬片的驗證，如果再生產(chǎn)250萬片批量、150萬片批量、500萬片批量，是否都要做驗證？批量的界限是怎樣規(guī)定的？　　答：工藝驗證的目的是證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。如果批量是影響產(chǎn)品質量的主要因素，則必須每一批量進行驗證，之后才能生產(chǎn)?！　∨渴欠袷怯绊懏a(chǎn)品質量的主要因素，需要企業(yè)結合產(chǎn)品開發(fā)、日常生產(chǎn)乃至文獻報道等多個方面的知識和經(jīng)驗進行判定。　　一般情況下，批量如果變動較大，則往往會引起一些工藝參數(shù)，甚至是關鍵工藝參數(shù)的變化，進而影響產(chǎn)品質量。例如混合量或混合時間不同；溫度敏感物料的壓片設備使用時間不同等；引濕性物料工藝暴露時間不同等等，可能都會對最終產(chǎn)品的質量有不良影響?！　〕瞧髽I(yè)能夠確認在一定范圍內(nèi)的生產(chǎn)批量變化不會影響產(chǎn)品質量，否則，企業(yè)應針對批量的變化進行相關的工藝驗證?！　】傊?，企業(yè)應該結合影響產(chǎn)品質量的各種因素，并通過科學知識和經(jīng)驗的判斷，對批量的范疇進行評估，最終確定是否每個批量均須進行驗證?！　。ū緳谀坑杀緢蠛蛧揖炙幤氛J證管理中心聯(lián)合推出。本期問題由國家局藥品認證管理中心解答。有關解答內(nèi)容只限于所提問題本身，僅供參考。）新修訂藥品GMP實施解答（二十二）載自中國醫(yī)藥報　?。簝龈煞坩槃┸埳w外觀不合格，是否可以將其藥粉取出，在下批凍干產(chǎn)品的配料時一起溶解，然后再過濾、灌裝、凍干，這種行為屬于返工嗎？是否被允許？　　答：按照《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》給出的返工的定義，考慮到凍干產(chǎn)品的處方中都會加入部分輔料，此種操作行為一般情況下也不屬于返工。　　凍干粉針劑扎蓋外觀不合格后，如將其藥粉取出，在下批凍干產(chǎn)品的配料時一起溶解，然后再過濾、灌裝、凍干，這種行為盡管使產(chǎn)品的無菌屬性上得到了保證，但是，其余的質量屬性，如產(chǎn)品的雜質（殘留溶媒）、晶型等等是否受到影響，會直接關聯(lián)到產(chǎn)品的穩(wěn)定性能否得到保證，是否會影響到產(chǎn)品的有效期等問題。因此，一般情況下，這種行為不被推薦。但是如果企業(yè)對產(chǎn)品的了解足夠深入，能夠證明產(chǎn)品質量不會因此受到影響，企業(yè)也可以采取此種方式對軋蓋外觀不合格的藥粉進行處理?！　。悍坩樂盅b，往往會遇到不同批號的無菌原料藥，有些企業(yè)規(guī)定不同批號的無菌原料藥不能做成同一批粉針制劑，我們規(guī)定兩個不同批次的無菌原料藥可以混合均勻后使用，分裝成同一個粉針的制劑批次。這是否被允許？如果允許，有效期應如何制定？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第六十條規(guī)定：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批。因此，如果不是同一批無菌原料藥是不能分裝成同一批粉針制劑的?！　∪绻髽I(yè)在使用之前，將兩種無菌原料進行均勻混合，可以說混合成為了一批新的待分裝無菌原料，此時，可以分裝成一批粉針制劑。但是，企業(yè)還需要保證自己生產(chǎn)行為的法規(guī)符合性，例如混粉過程是否符合注冊的批準工藝?！　≈劣谟行?，企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結果來制定，應當保證產(chǎn)品在有效期均能保證其滿足注冊批準的質量標準。有效期與生產(chǎn)日期緊密相關，《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百八十六條規(guī)定：除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。所以，企業(yè)應當綜合考慮生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品穩(wěn)定性、甚至所用原料的情形，最終建立自己企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)日期如何確定的標準操作規(guī)程?！　。核幤坊蛭锪蠘撕炆系馁A存要求是“室溫”，藥典中定義的室溫為10~30℃。那么，物料在冬天貯存時，是否必須進行庫房升溫至10℃以上？　　答：藥典中沒有“室溫”的定義，只有“常溫”的定義?！俺?，系指10~30℃”。藥品或物料標簽上的貯存條件為“室溫保存”時，可參照藥典“常溫”的要求進行貯存。冬天倉庫溫度低于10℃時，是否需要采取升溫措施，應主要從藥品和物料的穩(wěn)定性角度考慮?！　∪绻幤坊蛭锪虾芊€(wěn)定，如大部分固體制劑和常規(guī)的物料，一般沒有太大的風險，冬天儲存時，無需將庫房升溫至10℃以上。但是，某些藥品或物料，例如某些液態(tài)或半固態(tài)的藥品或物料（某些液體制劑或軟膏劑等藥品），低溫可能會影響質量，則應相對慎重，需考慮是否會由于溫度降低對藥品或物料的性質造成影響?！　】傊?，企業(yè)應針對所生產(chǎn)藥品或所使用的物料質量和溫濕度的關系進行科學判斷，根據(jù)企業(yè)藥品和物料的特性制定合適的儲存條件。　?。核幤返纳a(chǎn)工藝參數(shù)往往是一個范圍，在工藝驗證時，是否對規(guī)定工藝參數(shù)的上限和下限分別進行驗證，還是對上、下限條件進行分析，以最差條件進行驗證？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百三十八條規(guī)定：企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定?！　≡诠に囋O計階段，企業(yè)就應當對關鍵參數(shù)進行確認，特別是那些直接影響產(chǎn)品質量的工藝參數(shù)，應當建立了可接受范圍或限度。因而，藥品生產(chǎn)階段的工藝驗證不同于研發(fā)期間的工藝研究，不是對工藝參數(shù)進行優(yōu)化，而是證明能連續(xù)、穩(wěn)定地按工藝條件生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品?！　　白畈顥l件”這一概念，現(xiàn)在更多的出現(xiàn)在無菌相關驗證過程中。進行無菌相關驗證過程時，應當考慮影響無菌的因素的最差條件，在最差條件下進行驗證，以證明無菌的措施或工藝是可行的。新修訂藥品GMP實施解答（二十一）：由于生產(chǎn)車間改造，我公司正在重新進行純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的驗證。以前純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的PQ是連續(xù)監(jiān)測21天水質符合要求即可，現(xiàn)是這樣執(zhí)行是否還可以？　　答：純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的PQ應當分為3個階段，其中第一階段和第二階段都可以是21天或30天，期間進行密集監(jiān)控，這主要是考慮系統(tǒng)最初開始運行時的功能情況，確認現(xiàn)有SOP能確保水的質量在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定?！　∪绻谝浑A段和第二階段PQ數(shù)據(jù)表明水系統(tǒng)運行穩(wěn)定，一般情況下，第三個階段還應持續(xù)進行一年時間，以進一步證明水系統(tǒng)的長期穩(wěn)定性?！　。何夜舅谜f明書是整箱包裝，但每箱內(nèi)有6個用牛皮紙包裝的小包裝，根據(jù)生產(chǎn)部門領料單，我們拆箱發(fā)放小的包裝后，倉庫會剩余部分未打開的小包裝，這算是散裝印刷包裝材料，必須用密閉包裝容器進行包裝嗎？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十四條規(guī)定：“印刷包裝材料應當設置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準人員不得進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆”?！　∷幤稧MP的目的是為了降低混淆、差錯的風險，說明書的儲運過程也是如此。從問題描述來看，企業(yè)的說明書最小包裝為牛皮紙小包裝，并且發(fā)放時是按照該最小包裝進行發(fā)放的，如果該最小包裝上清晰的標示出了說明書的規(guī)格、批號等相關信息，能夠避免與其他說明書的混淆和差錯，則可以采用非密閉容器進行儲運。如果該最小包裝不能被清晰標示，則應當將其采用密閉容器進行包裝儲運。　?。何夜镜纳a(chǎn)是連續(xù)進行的，即設備在批與批之間只進行中間清潔，并不是每批之間都進行清洗（即每批生產(chǎn)之間只進行清場），這種方式是否被認可？如果被認可，那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需要按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定？　　答：藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。　　當生產(chǎn)質量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進行有效控制的產(chǎn)品時，考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過全面的評估并制定規(guī)范的管理程序，且須完成相應的全部清潔驗證工作。應明確規(guī)定出連續(xù)進行生產(chǎn)的批次和時間，換批次生產(chǎn)時，設備可以只進行中間清潔（如：僅清除殘留在設備表面的物料并不進行清洗）。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應或操作條件，前批殘留的少量物料（產(chǎn)品）可能產(chǎn)生降解或蓄積，并可能影響最終成品質量的，則換批次生產(chǎn)時要考慮進行徹底清潔，或者經(jīng)過驗證?！　】傊捎秒A段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)，需要企業(yè)結合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定，前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。　?。喊缕a(chǎn)過程中，所制顆粒符合制定的質量標準，但所壓的素片不符合質量標準。此時，我們將素片重新粉碎，然后再進行制粒、混合和壓片，這種行為是返工嗎？是否被允許？　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》給出了返工的定義：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準?！　≡诒締栴}中，素片需要被重新粉碎，并重新進行制粒、混合、壓片，而不是返回到之前的壓片工序，并且粉碎過程也不包括在原生產(chǎn)工藝中，所以不屬于返工而是屬于重新加工的一種?！　　端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百三十四條規(guī)定，制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質量、符合相應質量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。因此，問題中的情形是不被允許的?！　膶Ξa(chǎn)品的影響分析，片子重新粉碎，然后再進行制粒、混合和壓片所得的素片，與原輔料混合后進行制粒、混合和壓片所得的素片，二者從溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面會有很大差異。新修訂藥品GMP實施解答（二十）：我公司采用藥典方法對成品進行放行檢驗，是否還需要按照藥典附錄的要求進行相關方法學的驗證？檢驗方法的確認和驗證有何區(qū)別，如何進行藥典方法的方法學確認？（回答有疑義）　　答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認，第二百二十三條對檢驗方法驗證或確認的情形進行了詳細規(guī)定：物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求：　?。ㄒ唬┢髽I(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；　?。ǘ┓舷铝星樾沃坏?，應當對檢驗方法進行驗證：；；《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；。　?。ㄈΣ恍枰M行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠。　　因此，對于按照藥典進行檢驗的化學檢驗方法不需要驗證，僅需要對其進行確認即可?！　z驗方法驗證的目的是證明所采用的方法適合于相應的檢測要求；而檢驗方法確認的目的是證明已驗證的檢驗方法在某試驗室中的實際測試條件下確實適用于該物料或產(chǎn)品的檢驗?；诖四康?，檢驗方法的確認和驗證有著很多不同。藥典的檢驗方法的確認屬于檢驗方法轉移確認的一種，應當通過不同人員的重復試驗來重點考查該方法的準確度和專屬性等內(nèi)容，可參考USP 1226 Verification of Compendial Procedures進行。對新修訂藥品GMP實施解答（20）第1問答的商勸摘自：李永康博客2013年03月27日一 原文如下： 問：我公司采用藥典方法對成品進行放行檢驗，是否還需要按照藥典附錄的要求進行相關方法學的驗證？檢驗方法的確認和驗證有何區(qū)別，如何進行藥典方法的方法學確認？答：《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認，第二百二十三條對檢驗方法驗證或確