【正文】 的為期12周至超過一年的研究表明，對二甲雙胍/PPAR激動劑療效不滿意的患者，單獨(dú)使用Januvia時，血糖控制得到改善，體重未見增加。臨床研究中最常見的副作用為上呼吸道感染、咽喉疼痛及腹瀉。 FDA批準(zhǔn)Januvia可單獨(dú)使用，也可與二甲雙胍或PPAR激動劑（如吡格列酮）聯(lián)合使用。（七）GLP1受體激動劑：醋酸艾塞那肽　　作用機(jī)制 　　腸降血糖素，如胰高血糖素樣肽1（GLP1），從腸內(nèi)釋放入循環(huán)中后可以增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌，并顯示出其他抗高血糖藥作用。艾塞那肽是擬腸降血糖素藥，可以模擬葡萄糖依賴性胰島素分泌增強(qiáng)作用和腸降血糖素其他抗高血糖藥作用。 　　艾塞那肽的氨基酸序列與人類GLP1部分重疊。艾塞那肽在體外顯示可以結(jié)合并活化已知的人類GLP1受體。這就意味著通過包括cAMP和/或其他細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制使葡萄糖依賴性胰島素合成及胰島β細(xì)胞在體內(nèi)分泌胰島素增加。在葡萄糖濃度升高的情況下，艾塞那肽可促進(jìn)胰島素從β細(xì)胞中釋放。體內(nèi)給藥后艾塞那肽模擬GLP1的某種抗高血糖藥作用。 　　艾塞那肽注射液通過下列作用減少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖濃度，從而改善血糖控制。 　　葡萄糖依賴性胰島素分泌：艾塞那肽注射液對胰腺β細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答性有急性效應(yīng)，僅在葡萄糖濃度升高的情況下引起胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度下降并接近正常水平時，胰島素分泌下降。 　　第一相胰島素反應(yīng)：在健康個體中，胰島素大量分泌發(fā)生于靜脈注射（IV）給與葡萄糖后10分鐘內(nèi)。這種分泌稱為“第一相胰島素反應(yīng)”，2型糖尿病患者特征性地缺乏這種分泌。缺乏第一相胰島素反應(yīng)是由于2型糖尿病患者早期β細(xì)胞受損。給與達(dá)到治療劑量血漿濃度的艾塞那肽注射液能恢復(fù)2型糖尿病患者對靜脈快速注射葡萄糖的第一相胰島素反應(yīng)。與生理鹽水比較，用艾塞那肽注射液進(jìn)行治療的2型糖尿病患者的第一相胰島素分泌和第二相胰島素分泌均明顯增加（均ｐ＜）。 　　在t=0min經(jīng)靜脈快速注射葡萄糖（）前3h開始持續(xù)靜脈注射艾塞那肽注射液或生理鹽水5h，（[t]=30min時停藥）使血糖濃度達(dá)到正常水平。 　　胰高血糖素分泌：對于2型糖尿病患者，艾塞那肽能減少高血糖期間胰高血糖素分泌，降低血清胰高血糖素濃度，使肝葡萄糖輸出量降低，減少胰島素需求。但是，艾塞那肽注射液不會損害對低血糖的正常胰高血糖素反應(yīng)。 　　胃排空：艾塞那肽注射液可以減慢胃排空，從而減慢食物中的葡萄糖進(jìn)入循環(huán)中的速率。 　　攝食：給與艾塞那肽可以減少動物和人類的食物攝取。 　　毒理 　　在雌雄大鼠進(jìn)行了皮下快速注射給藥170、250μg/kg/day的104周致癌性試驗(yàn)。在所有艾塞那肽劑量組的雌性大鼠中均觀察到良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤。在兩對照組雌性大鼠中的發(fā)生率為8％、5％，在低、中、高劑量組中為14％，11％和23％。按曲線下面積（AUC）換算，低、中、高劑量組的全身暴露量分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的2130倍。 　　在小鼠進(jìn)行的皮下快速注射給藥170、250μg/kg/day的104周致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)250μg/kg/day也未觀察到腫瘤證據(jù)，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的95倍。 　　Ames細(xì)菌誘變性檢測或用中國倉鼠卵巢細(xì)胞進(jìn)行的染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果表明無論伴或不伴代謝活化，艾塞那肽均不致突變或致畸變。艾塞那肽小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 　　在小鼠生育力研究中，雄性小鼠自交配前4周開始至整個交配期，雌性小鼠自交配前2周開始至整個交配期直到懷孕7天，皮下注射6760μg/kg/day。在760μg/kg/day劑量組未觀察到對生育力有影響，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的390倍。 　　孕小鼠于懷孕第6－15天（器官發(fā)生期）皮下注射6460、760μg/kg/day，在6μg/kg/day組觀察到腭裂（有些有缺口）、肋骨和顱骨不規(guī)則骨化，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的3倍。 　　懷孕家兔于懷孕第6－18天（器官發(fā)生期）、215260μg/kg/day，在2μg/kg/day組觀察到不規(guī)則骨化，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的12倍。 孕小鼠于懷孕第6天開始至哺乳第20天（斷乳），皮下注射6760μg/kg/day。產(chǎn)后第2－4天，在6μg/kg/day組觀察新生兒死亡數(shù)增加，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的3倍。利拉魯肽利拉魯肽簡介　　利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽1（GLP1)類似物，用于治療糖尿病。 　　商品名：諾和力(Victoza) 。 　　藥品名稱：利拉魯肽注射液 　　英文名稱：Liraglutide injection 　　漢語拼音：Lilalutai Zhusheye 利拉魯肽的成份　　活性成份：利拉魯肽(通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽1（GLP1)類似物)。 　　化學(xué)名稱：Arg34Lys26 (Nε（γGlu(Nα十六酰基)))GLP1[737] 　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 　　 分子式：C172H265N43O51 　　分子量：3751. 20 Da 　　其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉(僅作為pH調(diào)節(jié)劑)、苯酚和注射用水。 利拉魯肽性狀　　本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8. 15。 適應(yīng)癥　　本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖： 　　適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。 規(guī)格　　3ml:18mg(預(yù)填充注射筆)。 用法用量用法　　本品每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時間時無需進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，推薦本品于每天同一時間注射，應(yīng)該選擇每天最為方便的時間。更多有關(guān)給藥的指導(dǎo)參見使用及其他操作的注意事項(xiàng)。 　　本品不可靜脈或肌肉注射。 用量　　利拉魯肽的起始劑量為每天0. 6mg。至少1周后，劑量應(yīng)增加至1. 2mg。. 8mg時可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可 　　將劑量增加至1. 8mg。推薦每日劑量不超過1. 8mg。 　　本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。 　　本品可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治療。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(見注意事項(xiàng))。 　　調(diào)整本品的劑量時，無需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。然而，當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺脲類藥物的劑量時，可能需要進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。 不良反應(yīng)　　在5項(xiàng)大規(guī)模的長期臨床試驗(yàn)中，己有超過2500例患者接受了本品單藥治療或本品與二甲雙胍、磺脲類藥物(加或不加二甲雙胍)或二甲雙胍加羅格列酮聯(lián)合治療。 　　不良反應(yīng)發(fā)生的頻率定義如下：非常常見(,1/10)；常見(,1/100, 1/10：少見不良反應(yīng) 　　(,1/1, 000, 1/100)，罕見不良反應(yīng)(,1/10, 000, 1/1, 000)；非常罕見不良反應(yīng)(1/10, ooo ；不詳(根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)無法評價)。在每個頻率分組中，不良反應(yīng)都是按照嚴(yán)重性降低的順序列出。 　　臨床試驗(yàn)期間最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適：惡心和腹瀉非常常見，嘔吐、便秘、腹痛和消化不良常見。在本品治療的開始階段，這些胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率可能更高。上述不良反應(yīng)通常在治療持續(xù)數(shù)天或數(shù)周內(nèi)減輕。頭痛和上呼吸道感染也是常見不良反應(yīng)。此外，低血糖事件為常見不良反應(yīng)，而當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時則非常常見。重度低血糖主要發(fā)生在本品與磺脲類藥物聯(lián)用時。 　　表1列出了本品III期臨床研究中確定的相關(guān)不良反應(yīng)。該表列出的不良反應(yīng)的發(fā)生率均5%，且其在本品治療組患者中的發(fā)生率均高于在對照組中的發(fā)生率。該表中還包含了發(fā)生率=1%、且在本品治療組患者中的發(fā)生率大于其在對照組中發(fā)生率的2倍的不良反應(yīng)。 　　表1III期對照臨床研究中報告的不良反應(yīng)發(fā)生頻率 　　 在一項(xiàng)本品單藥治療的臨床試驗(yàn)中，本品治療組低血糖的發(fā)生率低于活性對照組(格列美脲)。最常見的不良事件為胃腸道疾病以及感染與侵染。 　　低血糖 　　臨床研究中大部分確認(rèn)的低血糖事件均為輕度。未在本品單藥治療的研究中觀察到重度低血糖事件。重度低血糖比較罕見，主要發(fā)生在本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(0. 02事件/患者年)。本品與磺脲類藥物之外的口服抗糖尿病藥物合用時所觀察到的低血糖事件非常少(0. 001事件/患者年)。 　　大部分惡心均為輕至中度，呈一過性，且很少會導(dǎo)致治療停止。 　　 圖1各周出現(xiàn)惡心不良事件的受試者百分比長期試驗(yàn) 　　當(dāng)本品與二甲雙胍聯(lián)用時，20. 7%的患者至少報告了1次惡心事件，12. 6%的患者至少報告了1次腹瀉事件。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時，9. 1%的患者至少報告了1次惡心事件，7. 9%的患者至少報告 　　了1次腹瀉事件。大部分事件均為輕至中度，且呈劑量依賴性。大部分最初出現(xiàn)惡心癥狀患者在繼續(xù)治療情況下，這些癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均有所降低。 　　70歲以上患者接受本品治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。 　　輕度腎功能損害(肌酐清除率=6090ml/min)的患者接受本品治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。 　　退出 　　在長期(26周或更長)對照試驗(yàn)中，本品治療組患者中由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的退出率為7. 8%，而在對照組患者中為3. 4%。本品治療組中最常見的導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)為惡心(2. 8% )和嘔吐(%) 。 　　免疫原性 　　與其他含蛋白質(zhì)或肽類的藥物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治療之后可能會產(chǎn)生抗利拉魯肽抗體。平均有8. 6%的患者會產(chǎn)生抗體?？贵w形成不會導(dǎo)致本品療效的降低。 　　注射部位反應(yīng) 　　在長期(26周或更長)對照試驗(yàn)中，約2%接受本品的受試者報告了注射部位反應(yīng)。這些反應(yīng)通常都為輕度，而且不會導(dǎo)致停用本品。 　　胰腺炎 　　在本品長期臨床試驗(yàn)期間已經(jīng)報告了少數(shù)(0. 2%)急性胰腺炎病例。本品與胰腺炎之間的因果關(guān)系尚不明確。 　　甲狀腺事件 　　在所有中、長期臨床試驗(yàn)中，全部利拉魯肽、安慰劑和全部對照藥組中甲狀腺不良事件的總體發(fā)生率分別為33. 5, 30. 0和21. 7事件/1000患者年。而嚴(yán)重甲狀腺不良事件的發(fā)生率分別為5. 4. 2. 1和0. 8事件/1000患者年。 　　在本品治療組患者中，甲狀腺腫瘤、血降鈣素升高和甲狀腺腫是最常見的甲狀腺不良事件，其發(fā)生率分別為0. 5%, 1%和0. 8%。 禁忌　　對本品活性成份或者本品中任何其他輔料過敏者。 注意事項(xiàng)　　本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。 　　本品不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN 2)。 　　本品在紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級I II級的充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。尚無在NYHA分級III一IV級的充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。 　　在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于這些患者。 　　本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。 　　已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP1類似物與發(fā)生胰腺炎風(fēng)險相關(guān)。 　　已有少數(shù)急性胰腺炎的報道。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀:持續(xù)、嚴(yán)重的腹痛。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用本品和其他潛在的可疑藥物。 　　一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中(見不良反應(yīng))。接受本品聯(lián)合磺脲類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能增加(見不良反應(yīng))。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風(fēng)險。 　　對駕駛和機(jī)械操作能力的影響 　　尚未研究本品對駕駛和機(jī)械操作能力的影響。應(yīng)告知患者在駕駛和操作機(jī)械時預(yù)防低血糖發(fā)生，特別是當(dāng)本品與磺脲類藥物合用時。 　　使用和其他操作的特別注意事項(xiàng) 　　本品僅在呈無色澄明時才可使用。 　　本品不得在冷凍后使用。 　　本品應(yīng)與長至8mm以及細(xì)至32G的諾和針，配合使用。 　　本品不包含注射針頭。 特殊人群　　腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在中度腎功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內(nèi)的重度腎功能損害患者(見藥代動力學(xué))。 　　肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于輕、中、重度肝功能損害 　　患者(見藥代動力學(xué))。 孕婦及哺乳期婦女用藥　　妊娠 　　目前尚無本品用于奸娠婦女的充分?jǐn)?shù)據(jù)。 　　動物研究已經(jīng)表明本品具有生殖毒性(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。 　　本品對人類的潛在風(fēng)險尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。 　　哺乳 　　利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動物研究已經(jīng)表明，利拉魯肽及其結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的代謝產(chǎn)物在乳汁中出現(xiàn)的比例很低。由于缺少相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，本品不得在哺乳期內(nèi)使用。 兒童用藥　　由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，不推薦本品用于18歲以下兒童和青少年。 老年用藥　　根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究，以及對患者(18至80歲)的群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學(xué)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的影響。因此，不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在年齡必75歲患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。 藥物相互作用　　在體外研究中已經(jīng)證實(shí)，利拉魯肽和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細(xì)胞色素P450和血漿蛋白結(jié)合有關(guān)的藥代動力學(xué)相互作用的可能性極低。