【正文】 粒子強(qiáng)度小，但顆粒的粒度均勻、流動(dòng)性、壓縮成形性好。壓片前一般應(yīng)將原輔料混合均勻并制成顆粒，目的是①保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài)；②制成密度均一的顆粒，使有良好的流動(dòng)性，以保證片劑的重量差異符合要求；③合理組方，使顆粒具有良好的壓縮成型性，可以壓成有足夠強(qiáng)度的片劑等。 %10???原 料 含 量投 入 原 料 重 量 干 顆 粒 含 量干 顆 重 量制 粒 收 率（5）干燥 干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)，對流，熱輻射，介電等，而對流加熱干燥是制藥過程中應(yīng)用最普遍的一種，簡稱對流干燥。在鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片的生產(chǎn)中，以上制粒和干燥可在一臺一步制粒機(jī)中進(jìn)行。（6） 整粒與總混制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分，在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團(tuán)，造成干顆粒的粒徑過大，影響顆粒的流動(dòng)性，從而影響片劑的壓片填充，因此要通過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細(xì)比較均勻且易于填充的藥物顆粒。整粒要武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)求顆粒過 16 目鋼絲篩。整粒后向顆粒中加入潤滑劑和外加崩解劑，進(jìn)行“總混” 。本設(shè)計(jì)中，總混過程加入潤滑劑硬脂酸鎂，使藥物利于填充。（7）包衣片劑的包衣是指在素片（或片芯）外層包上適宜的意料，使片劑與外界隔離。本次設(shè)計(jì)采用的是糖衣片。包衣是指在片劑表面上包上適宜材料的衣層，使之與外界隔離。片劑的包衣達(dá)到以下的目的： ① 掩蓋藥物的不良?xì)馕?，降低藥物對胃腸道的刺激性；② 使藥品與空氣、光線等隔絕，起防潮，防光，防變質(zhì)的作用；③ 使藥物發(fā)揮定向作用；④ 使藥物發(fā)揮長效作用；⑤ 改善片劑外觀，使患者賞心悅目，樂于接受，起精神療法的作用。 片劑的包衣有三種：薄膜衣、糖衣和腸溶衣。我們本次設(shè)計(jì)中苯磺酸左旋氨氯地平片選用薄膜衣。薄膜衣工藝優(yōu)于包糖衣，其操作簡單，能節(jié)省包衣材料，縮短包衣時(shí)間，且片重?zé)o明顯增加，但具有良好的保護(hù)性能，不會(huì)遮蓋片面上的標(biāo)志，故應(yīng)用廣泛。2 包薄膜衣的設(shè)備及過程包衣對片心的要求：用于包衣的壓制片，在弧度，硬度及崩解度方面應(yīng)與一般壓制片有不同的要求：①在外形必須具有適宜的弧度，否則邊緣部覆蓋衣層發(fā)生困難，甚至包括在邊緣處撕裂。②片心的硬度：不但必須承受包衣過程的滾動(dòng)，碰撞和摩擦，還要使片心對包衣過程中應(yīng)用的溶劑的吸收降至最低程度。③片心的設(shè)計(jì)必須最小，以免碰撞中破碎。④片心較一般壓制片堅(jiān)實(shí)，空隙率低以防止溶劑的滲入。包衣設(shè)備: 在包衣的五個(gè)工序中，一般的過程是將包衣材料用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙庾龀扇芤海錆h工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)用噴灑或潑澆的方法使溶液附著在藥片的表面，在包衣鍋旋轉(zhuǎn)時(shí)，包衣材料在藥片上涂均勻，用熱空氣吹過使溶劑蒸發(fā)，包衣材料附著在藥片上。為了涂包均勻，每一層都要分次進(jìn)行。包衣時(shí)注意的問題是：a. 包衣前應(yīng)用鼓風(fēng)機(jī)將附著在藥物片劑上的藥物粉末吹干凈；b. 要控制適當(dāng)?shù)募訜峥諝獾臏囟燃盁峥諝獾牧魉俚?。包薄膜衣中常見問題，原因及解決辦法: 包衣過程中由于不同的原因而引起各種問題，下面就包衣中出現(xiàn)的問題、原因及解決方法做簡要的說明。表 包薄膜衣中常見問題表問題 原因 解決辦法起泡 固化條件不當(dāng)，干燥速度過快掌握成膜條件，控制干燥速度和溫度皺皮 選擇衣料不當(dāng)，干燥條件不當(dāng)更換衣料，改善成膜溫度剝落 選擇衣料不當(dāng)，兩次包衣的加料間隔過短更換衣料，調(diào)節(jié)間隔時(shí)間，調(diào)節(jié)干燥溫度并適當(dāng)降低包衣液的溫度花斑 增塑劑，色素等選擇不當(dāng)。干燥時(shí)，溶劑將可溶成分帶到衣膜表面改變包衣處方，調(diào)節(jié)空氣溫度和流量，減慢干燥速度（8） 壓片壓片是片劑成型的主要過程，也是整個(gè)片劑生產(chǎn)的關(guān)鍵部分，壓片操作由壓片機(jī)完成，故壓片機(jī)的精密設(shè)計(jì)與正確使用直接影響片劑的質(zhì)量與生產(chǎn)效率。 %10??理 論 片 數(shù)實(shí) 際 片 數(shù)壓 片 收 率① 片重的計(jì)算壓片前需進(jìn)行片重的計(jì)算與干顆粒的預(yù)處理，干顆粒的整粒與總混在前面已經(jīng)講過了。片重的計(jì)算方法有兩個(gè)：武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)a. 每片顆粒重 = 每 片 含 主 藥 量 (標(biāo) 示 量 ）顆 粒 中 的 主 藥 的 百 分 含 量 （ 實(shí) 測 值 ）b. 片重 = ?干 顆 粒 重 壓 片 前 加 入 的 輔 藥 量預(yù) 定 的 應(yīng) 壓 片 數(shù)② 壓片設(shè)備及壓片過程目前片劑生產(chǎn)車間使用的主要壓片設(shè)備為旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī)，其型號有多種。按沖數(shù)來說有 19 沖，27 沖，33 沖，55 沖等。按流程來說有單，雙流程兩種。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)主要由動(dòng)力部分，傳動(dòng)部分以及工作部分組成，它是在旋轉(zhuǎn)過程中連續(xù)完成填充，壓片，推片等動(dòng)作的。旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī)的工作中有繞軸旋轉(zhuǎn)的機(jī)臺，機(jī)臺的上層裝有上沖，中層裝有模圈，下層裝有下沖，另有上下壓輪，片重調(diào)節(jié)器，飼料器，干粉器，推片調(diào)節(jié)器以及吸塵器和防護(hù)裝置。機(jī)臺裝于機(jī)器的中層上并繞軸而轉(zhuǎn)動(dòng)，上下沖隨機(jī)臺轉(zhuǎn)動(dòng)沿固定的上，下沖軌道有規(guī)律的上下運(yùn)動(dòng)。其壓片過程為：下沖轉(zhuǎn)動(dòng)到飼料器之下時(shí)，其位置最低，顆粒流滿?？?，下沖轉(zhuǎn)動(dòng)到片重調(diào)節(jié)器時(shí)，再上升到適當(dāng)?shù)母叨龋?jīng)刮粉器將多余的顆粒刮去，當(dāng)上下沖轉(zhuǎn)動(dòng)到兩個(gè)壓輪之間時(shí)兩個(gè)沖之間的距離最小，將顆粒壓縮成片當(dāng)下沖繼續(xù)轉(zhuǎn)到推片器時(shí)，下沖拾起并與機(jī)臺中層的上平面平齊，藥片被刮粉器推開。③ 壓片過程中常出現(xiàn)的問題及解決辦法在壓片機(jī)壓片過程中，會(huì)遇到一些問題，如重量差異超限、硬度不足、頂裂、崩解時(shí)間延長等。上述問題，有的在壓片開始時(shí)出現(xiàn)；有的在壓片的某一時(shí)段出現(xiàn)。既有物料方面的原因，又有設(shè)備方面的原因。⑴ 裂片 :片劑的彈性恢復(fù)力及壓力分布不均勻。用單沖時(shí)，片劑的上半部壓力較大。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)片劑的上下兩面的壓力較大。解決辦法：換用塑性較強(qiáng)的輔料，改用粘合力較強(qiáng)的粘合劑。在萬不得已的情況下?lián)Q壓片機(jī)，延長壓片時(shí)間 。換用二次壓縮，增加藥物被壓縮時(shí)塑性變形的比例，減少彈性內(nèi)應(yīng)力，適當(dāng)?shù)臏p少壓力。⑵ 崩解超時(shí)限或溶出速度小:引起崩解超時(shí)限或溶出速度小的原因?yàn)樵o料物質(zhì)的疏水性較強(qiáng)；壓片工藝：一般壓片力大，則藥物的溶出速率愈小；藥物在輔料中分散面積愈大，則藥物的溶出速度快。解決辦法：加入較多的崩解劑；選擇適宜的混合方法。武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)⑶ 松片 :引起松片的原因?yàn)樗幬飶椥曰謴?fù)力大，可壓性差。解決辦法為加入易塑性形變的成分。⑷ 片重差異超限:顆粒的粗細(xì)相差太懸殊或顆粒的流動(dòng)性差。解決辦法為減少顆粒的粗細(xì)差異或加入助流劑，改善藥物顆粒的流動(dòng)性。(8) 包裝包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。片劑一般均應(yīng)密封包裝，以防潮、隔絕空氣等以防止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)合格；某些對光敏感的藥片，應(yīng)采用避光容器。一般分為多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計(jì)采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀，本設(shè)計(jì)采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好，它不因在應(yīng)用時(shí)啟開包裝而對剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。（1）內(nèi)包裝、外包裝內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。（2）標(biāo)簽、說明書根據(jù)藥品管理法的規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標(biāo)簽并附有說明書。標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、主要成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。標(biāo)簽應(yīng)色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。說明書應(yīng)印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應(yīng)等。 （3）包裝設(shè)計(jì)藥品包裝由容器和裝潢兩部分組成。容器涉及到選用的材料和造型。裝潢主要是指標(biāo)簽和說明書的顏色、圖案、形狀及文字。從部位講，藥品包裝可分為單包裝、中包裝、外包裝 根據(jù)克苯磺酸左旋氨氯地平片的用法和用量，決定本次設(shè)計(jì)采用單劑量包裝容器，選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。7 片/板，2 板/小盒，每盒中含說明書一份；外包裝為紙箱，400 盒/武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)箱，每箱中含出廠合格證一張(9) 工作操作安全備忘錄根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，制粒工序中用有機(jī)溶劑乙醇作為潤濕劑，工藝設(shè)計(jì)將該工序按甲類防火進(jìn)行考慮，在設(shè)備、建筑、機(jī)構(gòu)、電氣、通風(fēng)等諸方面都提出了具體要求。此外，對產(chǎn)生粉塵較集中的區(qū)域或設(shè)施如一步制粒機(jī)和沸騰干燥機(jī)均采用防爆設(shè)備。以上這些所有工序的生產(chǎn)操作均必須按有關(guān)的 要求制定嚴(yán)格的操作規(guī)程，并經(jīng)安全教育考核合格后方能上崗操作。 生產(chǎn)過程控制分析表 鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片生產(chǎn)過程控制分析項(xiàng)目一覽表工序 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量控制項(xiàng)目 頻次粉碎 原輔料 異物 每批粉碎過篩 細(xì)度，異物 每批配料 投料 品種，數(shù)量 1 次/批一步制粒 顆粒 粘合劑濃度 溫度 篩網(wǎng)；含量，水分 1 次/批，班平 均 片 重 定時(shí)/班片 重 差 異 34 次/班硬 度，崩 解 時(shí) 限 1 次以上/班外 觀 隨時(shí)/班壓片 片子含 量，均 勻 度，溶 解 度 每批外 觀 隨時(shí)/班包衣 包衣崩解時(shí)限 定時(shí)/班鋁塑包裝 隨時(shí)/班裝盒 數(shù)量，說明書，標(biāo)簽 隨時(shí)/批包裝裝箱 數(shù)量，裝箱單，印刷內(nèi)容 每箱 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 驗(yàn)證的目的和意義對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗(yàn)證是十分重要的，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝，然后進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并通過穩(wěn)定性試武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)驗(yàn)獲得必要的技術(shù)參數(shù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)各種問題，甚至無法生產(chǎn)的情況屢見不鮮，其原因就是在開發(fā)階段沒有進(jìn)行必要的工藝驗(yàn)證。 工藝驗(yàn)證的要求驗(yàn)證是 GMP 的重要組成部分，生產(chǎn)工藝的確立應(yīng)以驗(yàn)證的結(jié)果為基礎(chǔ)，并需定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保達(dá)到預(yù)期結(jié)果。工藝驗(yàn)證的具體要求： （1）關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證； （2）采用新的工藝規(guī)程前，應(yīng)驗(yàn)證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品； （3）生產(chǎn)工藝的重大變更(包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須經(jīng)過驗(yàn)證。 驗(yàn)證內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)片劑驗(yàn)證項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果判定等見表 。表 . 片劑工藝驗(yàn)證項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證結(jié)果 結(jié)論粉碎過篩藥粉全部通過 5 號（80 目）且過 6 號篩（100 目）的藥粉≥95%粗碎過篩收率及物料平衡應(yīng)符合工藝規(guī)程要求粉碎藥粉粒度檢查符合要求，粉碎過篩收率及物料平衡達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定制粒純水用量 13%，排風(fēng)溫度 40℃；進(jìn)風(fēng)溫度 70℃，干燥時(shí)間 40177。5min，顆粒水分 %～%，松密度～水分、篩目、松密度符合規(guī)定配料、總混混合時(shí)間為 10 分鐘，混合后總混收率及物料平衡均應(yīng)達(dá)到工藝規(guī)程要求收率及物料平稀達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求壓片轉(zhuǎn)速 轉(zhuǎn)/分鐘，素片外觀光潔、整齊、無花色、裂片、檜片等，片重差異177。%，收率及物料平衡符合工藝規(guī)程的要求工藝參數(shù)達(dá)到要求，片重、在規(guī)定范圍內(nèi)收率及物料平衡在規(guī)定范圍內(nèi)武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)包裝鋁塑水泡眼飽滿，不與藥物粘連；鋁塑板裁切規(guī)整，鋁箔面平整無皺褶熱合均勻，緊密，數(shù)量準(zhǔn)確批號清晰，準(zhǔn)確、端正、整齊藥品外觀符合標(biāo)準(zhǔn)，排片誤差≤%外觀合格，排片誤差在規(guī)定范圍內(nèi)，包裝收率及物料平衡，在規(guī)定范圍內(nèi)成品質(zhì)量 成品外觀符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 成品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 印刷性包裝材料平衡應(yīng)符合工藝規(guī)程要求包裝材料是現(xiàn)存版本質(zhì)量檢驗(yàn)合格，批號有效期等打印正確、端正、清晰、成品經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明書、標(biāo)簽、小盒和大箱的物料平衡應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)第 3 章 物料衡算 物料衡算物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)：藥物制劑車間通常以一批或一日產(chǎn)量為基準(zhǔn)，年生產(chǎn)日視具體情況而定，通常有 250 天，300 天，330 天等，以此為基準(zhǔn)進(jìn)行物料衡算。物料衡算就是計(jì)算原料與產(chǎn)品的定量轉(zhuǎn)變關(guān)系，并計(jì)算各種原料的消耗量、各種車間產(chǎn)品及副產(chǎn)品量，損耗量，它是質(zhì)量守恒定律的具體表現(xiàn)形式。其表達(dá)式為： 123G???G1 輸入的物料量。 G 2 輸出的物料量；G 3 物料的損失量。片劑的生產(chǎn)中，需要根據(jù)每小時(shí)的產(chǎn)量進(jìn)行設(shè)備選型，這就要求對原輔料作準(zhǔn)確的物料衡算。在生產(chǎn)的最后過程，還需要對片劑進(jìn)行包裝，所以也要對包裝材料進(jìn)行衡算。因此，克苯磺酸左旋氨氯地平片的生產(chǎn)的物料衡算由原輔料衡算和包裝材料衡算兩大部分組成。 基礎(chǔ)計(jì)算數(shù)據(jù)年工作日 300 天/年 6 小時(shí)/班 3 班/天 物料衡算內(nèi)容物料衡算包括四個(gè)部分：(1)主輔料用量衡算；(2)包裝材料衡算；(3)原料及其他輔料、包裝材料、規(guī)格、單耗、年消耗量. 原輔料用量衡算① 鹽酸克苯磺酸左旋氨氯地平片車間產(chǎn)量年產(chǎn)量：10 億片/年每班次產(chǎn)量： 日產(chǎn)量=10 億/300 天= 萬片批生產(chǎn)量= 萬片/3 班= 萬片每小時(shí)產(chǎn)量= 萬片 /6 小時(shí)= 萬片②原輔料的物料計(jì)算武漢工程大學(xué)本科畢業(yè)設(shè)計(jì)產(chǎn)產(chǎn)=主藥的計(jì)算（見表 31）設(shè)所有原輔料的純度為 100%顆粒收得率 98% 產(chǎn)品總收得率 98%表 苯磺酸左旋氨氯地平處方原料 處方（克/片） 總利用率