【正文】 生產(chǎn)記錄復(fù)印件；161。 ——自檢報(bào)告千篇一律，對(duì)申請(qǐng)認(rèn)證劑型或品種特殊性要求無說明，無上次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的整改情況； 161。 161。 ——未提供符合消防、環(huán)保的證明；附件九 GMP認(rèn)證檢查中關(guān)鍵設(shè)備及工藝的驗(yàn)證驗(yàn)證的定義證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)，它涉及到 GMP的各個(gè)要素。通過驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中與其有關(guān)的機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法等是否達(dá)到了預(yù)期的目的。驗(yàn)證的目的保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證指在完成廠房、設(shè)施、設(shè)備的鑒定和質(zhì)控、計(jì)量部門的驗(yàn)證后，對(duì)生產(chǎn)線所在生產(chǎn)環(huán)境、工藝裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗(yàn)證，確證該生產(chǎn)過程是有效的，且有重現(xiàn)性。驗(yàn)證內(nèi)容空氣凈化系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)；生產(chǎn)工藝及其變更；設(shè)備清洗；主要原輔材料變更。無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證內(nèi)容增加：滅菌設(shè)備；藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。設(shè)備的驗(yàn)證制藥設(shè)備的作用藥品生產(chǎn)工藝是以制藥設(shè)備為支的，制藥設(shè)備是制藥企業(yè)實(shí)施 GMP 的硬件的重要部分，直接影響 GMP 的貫徹實(shí)施。設(shè)備驗(yàn)證的作用驗(yàn)證是用文字證明一臺(tái)設(shè)備或一項(xiàng)工藝，能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預(yù)定質(zhì)量的產(chǎn)品。制藥設(shè)備的驗(yàn)證，提供了工藝能高度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品的保證。制藥設(shè)備（又稱制藥裝備），包括：* 原料藥機(jī)械及設(shè)備；* 制藥機(jī)械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、 大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液劑、霜?jiǎng)?、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機(jī)等）；* 制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備；* 藥品檢驗(yàn)設(shè)備；* 藥用包裝機(jī)械設(shè)備；* 與制藥設(shè)備連用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)； 等等。 什么是關(guān)鍵設(shè)備?在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備；制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要 組成部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。附件十 GMP認(rèn)證檢查過程中常見問題分析國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心梁 之 江 主任藥師2002 年 9 月一、機(jī)構(gòu)與人員 專業(yè)或GMP培訓(xùn)不到位； 質(zhì)檢人員數(shù)量偏少或培訓(xùn)力度不夠； 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人為非醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)； 健康檢查及處理、安排不徹底。二、廠區(qū)環(huán)境 廠區(qū)整體布局未考慮風(fēng)向； 人流、物流未分開； 煤粉、煤渣無有效的防護(hù)措施； 地溝積水； 種植開花植物； 垃圾處理不符合要求。三、廠房（包括潔凈室） 走道窗戶隨意開啟； 凈化區(qū)與非凈化區(qū)之間開門或窗； 室內(nèi)蚊、蠅或螞蟻； 凈化操作間內(nèi)地漏不符合要求； 水池下水沒有水封； 管道穿越天花板處不密封； 直排口無防回風(fēng)裝置； 潔凈室的送風(fēng)口與回風(fēng)口位置不妥； 潔凈室內(nèi)有人、物流交叉現(xiàn)象； 消毒劑未定期更換； 1運(yùn)料車沿路有撒料現(xiàn)象； 1產(chǎn)粉塵多的操作間與其他操作間未保持相對(duì)負(fù)壓； 1裸手接觸藥品； 1未按要求穿潔凈服及戴口罩； 1洗衣間問題； 1清洗間問題； 1潔具間； 1安全出口。 等等 四、中間站（暫存間） 生產(chǎn)品種較多，存放空間過??； 中間產(chǎn)品未按規(guī)定擺放； 產(chǎn)品直接放在地面上； 產(chǎn)品包裝上的標(biāo)簽脫落； 將中間站作為公用通道。 五、設(shè)備 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志不明顯或不符合要求； 儀器、儀表無合格標(biāo)志或無使用記錄； 純化水罐及輸水管道不易清洗； 固定管道上未標(biāo)明內(nèi)容物名稱及流向。 六、物料管理 物料儲(chǔ)存無托盤； 物料儲(chǔ)存未按規(guī)定要求； 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品要求設(shè)立不同的庫房； 物料儲(chǔ)存時(shí)溫濕度記錄是否完整； 標(biāo)簽及說明書的儲(chǔ)存是否符合要求； 是否按規(guī)定取樣； 庫房的防蟲、防鼠、防火等措施是否完善； 庫房照明亮度是否符合要求。七、驗(yàn)證 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的建立； 驗(yàn)證內(nèi)容是否包括廠房、設(shè)施及設(shè)備（安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)）和產(chǎn)品驗(yàn)證；（《規(guī)范》第五十七條） 是否根據(jù)生產(chǎn)情況及產(chǎn)品提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施；（《規(guī)范》第五十九條） 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備是否按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變及生產(chǎn)一定周期后，是否進(jìn)行再驗(yàn)證；（《規(guī)范》第五十八條） 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容是否以文字形式歸檔保存；（《規(guī)范》第六十條） 驗(yàn)證內(nèi)容是否包括如下各項(xiàng)： （1）空氣凈化系統(tǒng)； （2）工藝用水系統(tǒng)； （3）生產(chǎn)工藝及其改變； （4）設(shè)備清洗； （5）主要原輔料變更。 無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證還須增加以下內(nèi)容： （1）滅菌設(shè)備； （2）藥液過濾及灌封（分裝）系統(tǒng)。八、文件管理 是否具有完整的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄，其中包括： （1）廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄； （2）物料驗(yàn)收、生產(chǎn)操作、檢驗(yàn)、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄； （3）不合格品管理、物料退庫和報(bào)廢、緊急情況處理等制度和記錄； （4）環(huán)境、廠房、設(shè)備人員等衛(wèi)生管理制度和記錄； （5）《規(guī)范》和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。 產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件是否具有完整的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程； 批生產(chǎn)記錄是否作到完整、整潔、準(zhǔn)確、真實(shí)； 產(chǎn)品質(zhì)量管理文件是否齊全；等等。 九、生產(chǎn)管理 具有完善的防止藥品被污染和混淆的措施； 直接入藥的藥材粉末，配料前應(yīng)做微生物檢查； 工藝用水要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)，且有詳細(xì)記錄；十、質(zhì)量管理 質(zhì)量管理部門要負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，要接受企業(yè)負(fù)責(zé)人的直接領(lǐng)導(dǎo)； 質(zhì)量管理部門要履行其應(yīng)有的各項(xiàng)職責(zé)，并要有詳細(xì)的記錄； 質(zhì)量管理部門要會(huì)同有關(guān)部門評(píng)估主要供應(yīng)商的質(zhì)量體系。 十一、自檢 根據(jù)《規(guī)范》要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)要定期組織自檢，以證實(shí)與《規(guī)范》的要求一致； 自檢要有記錄，并形成自檢報(bào)告，同時(shí)提出改進(jìn)措施和建議。 附件十一 GMP認(rèn)證過程中常提到的問題一、制水：1.從飲用水到注射用水整個(gè)制備過程的工藝流程及管道頒布去向。2.機(jī)械過濾器濾料材料，更換周期，反沖的依據(jù)。3.活性炭過濾器的清洗消毒周期，更換周期，去氯的效果如何監(jiān)測(cè)，保安過濾器的材質(zhì)、類型、孔徑，進(jìn)入反滲透裝置的水溫控制。4.反滲透裝置的工藝流程，清洗周期，清洗劑，出水控制標(biāo)準(zhǔn)。最終出水超標(biāo)時(shí)的處理方法。5.純化水貯罐的清洗消毒方法，取樣點(diǎn)位置，監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)周期，出水超標(biāo)時(shí)的處理方法，回路純化水如何監(jiān)控，安裝的呼吸器是什么材質(zhì)的，孔徑，如何消毒滅菌及更換周期。6.多效蒸餾水機(jī)出口水日常監(jiān)控項(xiàng)目，周期，取樣方法，電導(dǎo)率不合格時(shí)如何處理，是否有自動(dòng)排放裝置，蒸餾塔冷卻器的呼吸器是什么材質(zhì)的，多少孔徑，及更換周期或處理方法。7.注射用水如何貯存，貯罐的清洗消毒方法及周期，呼吸器的材質(zhì)，孔徑，清洗消毒方法及更換周期。8.注射用水回水口的溫度是否定時(shí)記錄，回水口監(jiān)控哪些項(xiàng)目及監(jiān)控周期。9.注射用水的管道及貯罐用什么材質(zhì)，呼吸器如何做起泡點(diǎn)試驗(yàn)以及監(jiān)測(cè)周期。二、物料1.進(jìn)入危險(xiǎn)品庫的人員應(yīng)有哪些規(guī)定，發(fā)生異常情況時(shí)如何處理（如高溫時(shí)、皮膚碰到時(shí)如何處理時(shí)等）。2.進(jìn)廠標(biāo)簽，說明書如何計(jì)數(shù)，按哪些規(guī)定作初步驗(yàn)收，如何計(jì)數(shù)發(fā)放，對(duì)退貨標(biāo)簽說明書如何核對(duì)數(shù)量及平衡，對(duì)不合格標(biāo)簽說明書如何處理，標(biāo)簽說明書及其他包裝材料如何抽樣。3.物料進(jìn)貨驗(yàn)收時(shí)按哪些規(guī)定驗(yàn)收，是否檢查外觀情況及對(duì)方供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告單。4.原料、包裝材料是否按批發(fā)放，原料稱量室為何級(jí)別，人流物流的進(jìn)入程序，活性炭稱量室的捕塵設(shè)施的更換周期。5.物料的貯存期是多少，超過貯存期如何處理，超過有效期但復(fù)驗(yàn)合格的物料如何處理。6.倉(cāng)庫的溫濕度控制標(biāo)準(zhǔn)，不合格時(shí)如何處理。7.有無購(gòu)入毒性藥品的批件，如何貯存和發(fā)放。三、車間1.洗瓶用的壓縮空氣是否經(jīng)過過濾，過濾器是什么材質(zhì)的，多少孔徑，如何做起泡點(diǎn)試驗(yàn)以及更換周期，離子風(fēng)去靜電的效果如何監(jiān)測(cè)，標(biāo)準(zhǔn)是多少。2.瓶坯，塑瓶如何劃分批號(hào)，是否按批檢測(cè)，塑瓶的貯存期如何規(guī)定的。3.進(jìn)入一萬級(jí)的更衣程序，是否制訂了穿萬級(jí)潔凈服的操作規(guī)程。4.洗瓶水的種類，溫度是否經(jīng)過過濾，過濾器的材質(zhì)，孔徑，起泡點(diǎn)試驗(yàn)的監(jiān)測(cè)周期，過濾器的清洗消毒規(guī)程及更換周期。5.潔凈區(qū)萬級(jí)及百級(jí)區(qū)域的潔凈度日常監(jiān)測(cè)規(guī)定。6.燈檢的照度，塑瓶燈檢的標(biāo)準(zhǔn)。7.門、傳遞窗安裝壓差計(jì)的作用，不同級(jí)別及相同潔凈級(jí)別相鄰房間的壓差應(yīng)是多少。8.溫濕度計(jì)如何讀數(shù)。9.潔凈區(qū)內(nèi)的地漏如何清洗和消毒，消毒劑的種類，更換周期。10.潔凈區(qū)內(nèi)的回風(fēng)口是否存過濾裝置，捕塵設(shè)施是否有防止空氣倒流的裝置。11.滅菌柜的容量是多少，每個(gè)配料罐一批有多少個(gè)滅菌柜次。12.配料至灌裝結(jié)束的時(shí)間規(guī)定，灌裝結(jié)束至滅菌的時(shí)間規(guī)定。13.灌裝時(shí)，配料罐內(nèi)的料液底于65度時(shí)如何處理。14.每批灌裝前，應(yīng)回料多少體積后才開始正式灌裝，灌裝時(shí)如何監(jiān)控裝量，檢測(cè)裝量的量筒是否與輸級(jí)規(guī)格相同，是否使用經(jīng)過標(biāo)定合格的量筒。15.組合蓋焊接溫度如何控制，洗灌封機(jī)的運(yùn)行速度。16.每批產(chǎn)品灌裝的時(shí)間間隔是多少。17.潔凈區(qū)內(nèi)的容器、工具、地面、墻壁、設(shè)備等的清洗消毒方法，消毒劑的種類、消毒劑的配制方法，清洗消毒后規(guī)定多少有效期，生產(chǎn)結(jié)束后該類設(shè)施至清洗之間的最長(zhǎng)允許時(shí)間。18.配料罐，管道及洗灌裝封機(jī)清洗的終淋水如何監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)哪些項(xiàng)目。19.已滅菌的潔凈服如何傳遞，滅菌后潔凈服的有效期是多少，潔凈服發(fā)放是否有記錄。20.萬級(jí)潔凈服的清洗周期，機(jī)修工的潔凈服是否與潔凈區(qū)操作人員的潔凈服同時(shí)同機(jī)清洗。21.進(jìn)入潔凈區(qū)的人中數(shù)量級(jí)有何規(guī)定，對(duì)外來人員進(jìn)入潔凈區(qū)有何規(guī)定。22.批生產(chǎn)填寫錯(cuò)誤時(shí)如何處理。23.發(fā)生不正常情況時(shí)，各工序如何處理（如配料含量偏低或偏高時(shí)，滅菌柜突然停電時(shí)）24.各工序清場(chǎng)包括哪些內(nèi)容。25.正常情況下每批灌裝的時(shí)間。26.拼箱是如何處理的，燈檢殘次品是如何處理。四、空調(diào)系統(tǒng)1.進(jìn)入潔凈區(qū)的風(fēng)管是否有防止新鮮空氣倒流的裝置。2.初效、中效、表冷段如何區(qū)分。初效、中效的更換周期或清洗方法及周期，按什么依據(jù)更換，清洗在什么地方清洗。3.高效的更換周期，高效的邊框是什么材質(zhì)的。4.如何控制潔凈區(qū)的溫濕度。5.各空調(diào)機(jī)組送入哪些房間或區(qū)域。五、質(zhì)檢1.成品留樣的管理規(guī)定，包括一般留樣的數(shù)量，重點(diǎn)考察產(chǎn)品的留樣數(shù)量，新產(chǎn)品或改變工藝處方的產(chǎn)品留樣數(shù)，各種留樣檢測(cè)周期及項(xiàng)目。2.原料留樣的目的及規(guī)定。3.滴定室的環(huán)境溫度，標(biāo)定的相對(duì)平均偏差是多少。4.毒品試藥的管理規(guī)定，毒品試液的管理規(guī)定。5.小容量玻璃容器的管理規(guī)定，標(biāo)定合格的小容量玻璃容器的有效期，標(biāo)定室內(nèi)的溫度要求，水溫與室溫之差是多少度，標(biāo)定用何種水，是否有標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)，標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)從何購(gòu)得，有效期限是多少，是否有工作溫度計(jì)。6.各類檢驗(yàn)儀器的日常工作維護(hù)規(guī)定。7.進(jìn)入無菌室的更衣程序，無菌的取樣數(shù)量，如何檢測(cè)培養(yǎng)基的靈敏度，配制好的培養(yǎng)基保存時(shí)間。8.每批產(chǎn)品微粒檢測(cè)數(shù)量，微粒儀的日常校驗(yàn)?zāi)膸讉€(gè)通道。9.菌種如何傳代，傳代斜面的編號(hào)規(guī)定，每次傳代幾支，傳代的菌種是否進(jìn)行革蘭氏染色檢定，菌種的保存溫度，菌種的傳代次數(shù)最多少代，多長(zhǎng)時(shí)間傳代一次。10.廢棄的菌種及帶菌的培養(yǎng)基如何銷毀。11.砷鹽、汞鹽、重鉻酸鉀硫酸清潔液及其他有毒試液如何銷毀處理。附件十二 輕松一下吧 精彩十分難以忘懷的認(rèn)證經(jīng)典時(shí)刻經(jīng)典Ⅰ背景：檢查員查看廠房驗(yàn)證記錄，其中有表格記錄潔凈廠房若干房間的溫度、濕度、壓差情況，一般規(guī)定每間隔一段時(shí)間觀察一次。檢查員：廠房驗(yàn)證中溫、濕度是怎么記錄的？陪檢人員：我按時(shí)到每個(gè)觀察點(diǎn)去記錄溫度計(jì)、濕度計(jì)顯示數(shù)值。檢查員：你們有多少個(gè)點(diǎn)需要觀察？陪檢人員：大概40個(gè)。檢查員：那你是在這些房間中飛來飛去嗎？怎么從第一個(gè)房間到最后一個(gè)房間都是8:30記錄的？經(jīng)典Ⅱ背景：檢查壓片間，一女操作工，著潔凈服，口罩掩面，僅露出一雙大眼睛。檢查員：壓片機(jī)是怎么清場(chǎng)的？操作工（眼神中露出緊張、恐懼）：161。161。檢查員：你大聲一點(diǎn)，壓片機(jī)是怎么清場(chǎng)的？操作工（眼睛逐漸濕潤(rùn)）：161。161。檢查員：我問的是壓片機(jī)如何清場(chǎng)？操作工（幾乎熱淚盈眶）：161。161。檢查員：好了，好了，我走了。經(jīng)典Ⅲ背景：檢查員工培訓(xùn)試卷，重點(diǎn)為總經(jīng)理、質(zhì)量部經(jīng)理等關(guān)鍵崗位人員接受培訓(xùn)情況。檢查員：請(qǐng)拿一下你們總經(jīng)理的培訓(xùn)試卷。陪檢人員（頗為得意，幸虧準(zhǔn)備了）：在這里。檢查員（翻閱）：你們總經(jīng)理這幾份試卷怎么字體不一樣？陪檢人員（急中生智）：總經(jīng)理左右手都能寫，所以字體有些不同