【導(dǎo)讀】2020年東富龍杯全國大學生。制藥工程設(shè)計競賽。靜脈滴注用奧美拉唑鈉。無菌凍干制劑車間。李婷婷、鐘偉良、

　　

【正文】 B級潔凈區(qū)，以及半成品 A級下的灌裝的環(huán)境驗證。 （六）設(shè)備的維修保養(yǎng) 用于維修保養(yǎng)用的黃油或機油經(jīng)一定的消毒滅菌程序，消毒合格后方可進入潔凈 區(qū)進行使用。 應(yīng)當按照檢修周期管理，將黃油或者機油傳入 B 級潔凈區(qū)，維修完畢進行設(shè)備清潔、環(huán)境滅菌，檢測合格后恢復(fù)生產(chǎn)。 六 .凍干 （一）工藝概述 凍干機（凍干室 B 級）機內(nèi)注滿氮氣，裝載西林瓶，進行冷凍、初級干燥2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 21 和次級干燥等步驟。 凍干完成后，西林瓶在真空狀態(tài)（高低皆可或用無菌氮氣補充）自動壓塞，然后干燥倉卸壓，西林瓶被逐層自動移入轉(zhuǎn)運裝置，轉(zhuǎn)送到 A級環(huán)境下的壓力緩沖區(qū)。 （二）設(shè)備的在線清洗與滅菌 根據(jù)設(shè)備上殘留物特性設(shè)定合理的清洗水量、清洗壓力、清洗時間、水溫、清洗劑、噴嘴形狀等 。通過管道輸送注入一定的注射用水進行清洗。同時取樣確定清洗效果。取樣時，對擱板下面和排水口附近使用用棉球擦拭采樣的方法。對排水流出的不溶性微粒子的采樣的時候，用干凈的粘布來復(fù)制的方法同樣是有效的。 凍干機采用蒸汽滅菌，外圍屏蔽系統(tǒng)采用過氧化氫氣體滅菌。氣體滅菌的滅菌參數(shù)有氣體濃度、溫度、濕度、時間。蒸汽滅菌的時候，還需考慮蒸汽壓力。 （三）清場 房間內(nèi)無本批殘留物，清除本批狀態(tài)標識、相關(guān)物品及文件。門窗、地面、墻面、頂棚、送回風口、燈具等應(yīng)清潔，凍干機及其輔助設(shè)施應(yīng)清潔，容器、工具按規(guī)定 清洗、消毒，且擺放整齊。 QA 員檢查合格后貼上“清場合格證”。 （四）風險分析與控制 表 凍干 操作過程 的風險分析與控制 序號 風險 對策 1 凍干過程中遇到停電，導(dǎo)致凍干過程中止 工廠應(yīng)自備小型發(fā)電設(shè)備，能供應(yīng)完成整個凍干過程所需電量 2 設(shè)備出現(xiàn)故障導(dǎo)致當天的生產(chǎn)任務(wù)未完成 用兩臺凍干機同時生產(chǎn)，且兩臺凍干機的產(chǎn)量是大于生產(chǎn)任務(wù)一定數(shù)值 3 清潔中， CIP 系統(tǒng)未能清洗整個內(nèi)表面，清潔規(guī)程不當，未遵循清潔順序，清洗劑流入附近區(qū)域，導(dǎo)致設(shè)備污染和交叉污染。設(shè)備未在建立時間前進行清潔滅菌，設(shè)備中產(chǎn) 品殘留，設(shè)備潮濕，導(dǎo)致交叉污染乃至微生物滋生 清潔工藝完成后進行目檢，采用自動化 CIP 系統(tǒng)，周期性清潔監(jiān)測，記錄并在工藝結(jié)束時審核工藝參數(shù)，控制系統(tǒng)，警報激活，根據(jù)規(guī)程記錄關(guān)鍵參數(shù)，待清潔設(shè)備標識 4 滅菌中， SIP 系統(tǒng)未能對整個設(shè)備進行滅菌，未遵循滅菌順序或規(guī)程不當，導(dǎo)致設(shè)備未滅菌。設(shè)備潮濕使死體積中微生物滋生 在設(shè)備代表性點安裝溫度探頭，自動化 SIP 系統(tǒng)，記錄并在工藝結(jié)束時審核工藝參數(shù)，控制系統(tǒng)，警報激活，進行周期性再驗證。目檢，滅菌工藝完成后控制并記錄設(shè)備壓力 5 西林瓶上瓶 /卸瓶時，環(huán)境控 制不當使成品中顆?；蛭⑸镂廴尽２粷崈艨諝?在 RABS 的層流保護下進行 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 22 進入箱體造成缺乏無菌性 6 預(yù)凍時，不當?shù)牟僮鲄?shù)（溫度、真空）擱板溫度不均一，使真空系統(tǒng)不能排出干燥箱中的空氣，凍干速度過快，產(chǎn)品或產(chǎn)品的一部分未能凍干，獲得無法輔助升華的工藝的最小冰晶。升華時，操作參數(shù)不當（溫度、真空），冷凝機能力不足，擱板溫度不均一，過量供熱導(dǎo)致產(chǎn)品，溫度上升，產(chǎn)品可能失效或熔化，未除盡產(chǎn)品中的水份。再干燥時，操作參數(shù)不當（溫度、真空）冷凝機容量不足，擱板溫度不均一，過量供熱導(dǎo)致產(chǎn)品，溫度上升，產(chǎn)品可能失效或溶化 ，未排盡產(chǎn)品中的水份，產(chǎn)品降解 在生產(chǎn)前應(yīng)對凍干的重要參數(shù)分別進行驗證，符合最優(yōu)工藝后才進行生產(chǎn) 表 凍干后產(chǎn)品常見缺陷的原因分析及其對策 缺陷 原因分析 對策 產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象 加熱太高或局部真空不良使產(chǎn)品溫度超過了共晶點或崩解點溫度。 降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)控制產(chǎn)品溫度，使它低于共晶點或崩解溫度 5℃ ~10℃。 無固定形狀 產(chǎn)品中的干物質(zhì)太少，產(chǎn)品濃度太低，沒有形成骨架，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華汽流帶到容器的外邊。 增加產(chǎn)品濃度或添加賦形劑。 產(chǎn)品未干完 產(chǎn)品中還有凍結(jié)冰 存在時就結(jié)束凍干，出箱后凍結(jié)部分熔化成液體，少量的液體被干燥產(chǎn)品吸走，形成一個 “ 空缺 ” ，液體量大時，干燥產(chǎn)品全部溶解到液體之中，成為濃縮的液體。 增加熱量供應(yīng)，提高擱板溫度或采用真空調(diào)節(jié)，也可能是干燥時間不夠，需要延長升華干燥或解吸干燥的時間。 產(chǎn)品上層好，下層不好 升華階段尚未結(jié)束，提前進入解吸階段，這等于提前升高擱板溫度，結(jié)果下層產(chǎn)品受熱過多而熔化有些產(chǎn)品由于裝載厚度太大，或干燥產(chǎn)品的阻力太大，當產(chǎn)品干燥到下層時，升華阻力增加，局部真空變壞也會引起下層產(chǎn)品的熔化。 延長升華階段的時間降低擱板溫度和提高 凍干箱的真空度。 產(chǎn)品下層好，上層不好 冷凍時產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回熱處理，升華開始不久產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層破裂，因此下層的升華能正常進行。 預(yù)凍時做回熱處理。 產(chǎn)品水分不合格 解吸階段的時間不夠，或者解吸干 燥時沒有采用真空調(diào)節(jié)，或用了真 延長解吸干燥的時間，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 23 空調(diào)節(jié)，但產(chǎn)品到達最高許可溫度后未恢復(fù)高真空。 達最高許可溫度后恢復(fù)高真空。 產(chǎn)品溶解性差 產(chǎn)品干燥過程中有蒸發(fā)現(xiàn)象發(fā)生，產(chǎn)品發(fā)生局部濃縮，例如產(chǎn)品內(nèi)部有夾心的硬塊，它是在升華中發(fā) 生熔化，產(chǎn)生蒸發(fā)干燥，產(chǎn)品濃縮造成的。 適當降低擱板溫度，提高凍干箱的真空度，或延長升華干燥的時間。 產(chǎn)品失真空 真空壓塞時，瓶內(nèi)真空良好，但貯存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或鋁蓋壓得太松，漏氣而失真空。 更換瓶塞或調(diào)整壓鋁蓋的松緊度；也可能是產(chǎn)品含水量太高，由水蒸汽壓力引起的失真空，解決方法是延長解吸階段的時間。 （五）驗證 HVAC 驗證：顆粒數(shù)、微生物控制， HEPA 過濾器完整性測試等，驗證顆粒監(jiān)測系統(tǒng)和 HVAC 控制系統(tǒng)的穩(wěn)定可靠性。 使用真空確認設(shè)備完整性，警報激活。 儀表校 準，控制系統(tǒng)驗證，確認擱板溫度的均一性，確認熱圖中的冷點，警報激活，確認真空泵的正確性能，根據(jù)工藝要求確認冷凝機容量。 驗證氮氣系統(tǒng)，保證氮氣使用及維護規(guī)程到位，檢查氮氣質(zhì)量。 驗證生產(chǎn)工藝。 （六）設(shè)備的維修與保養(yǎng) 由于凍干時間長，且機器是在嚴格條件下運行的，因此在凍干過程中容易發(fā)生設(shè)備故障或停止運行。因此應(yīng)配置應(yīng)急方案，比如工廠自備發(fā)電機等在突然斷電時也可以繼續(xù)開工。 生產(chǎn)定期的對凍干機進行保養(yǎng)，如涂抹一定的黃油等潤滑劑，但此時應(yīng)注意潤滑劑對樣品的影響和污染。 根據(jù)廠家提供的設(shè)備壽命，應(yīng)在一定 期限內(nèi)對凍干機進行生產(chǎn)能力和性能的檢測。同時進行維修。大維護應(yīng)該在一個月內(nèi)進行一次。設(shè)備日常的保養(yǎng)應(yīng)該每周進行一次。 凍干室開設(shè)維修通道，故障情況下，可以啟用備用設(shè)備。待本批生產(chǎn)結(jié)束，立即進行維修，同時再次對潔凈區(qū)進行清潔滅菌，以不影響下批的生產(chǎn)為目的。 七 .鋁蓋清洗滅菌 (一 )工藝概述： (此鋁蓋需要清洗滅菌方可使用，內(nèi)包裝可承重可濕熱滅菌 ) 購買大量鋁蓋，置于鋁蓋脫外包間（一般生產(chǎn)區(qū)）備用。人工拆除外包裝處理。然后對內(nèi)包裝進行消毒滅菌。經(jīng)過滅菌傳遞窗傳遞到鋁蓋存放室（ C級）。領(lǐng)取鋁蓋，倒進清洗滅菌機， 進行清洗滅菌，滅菌完成用無菌帶蓋塑料桶盛裝。 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 24 需要鋁蓋時， B級潔凈區(qū)的專門工作人員用推車運送帶蓋容器到軋蓋間。 （二）設(shè)備的清洗與滅菌 每一周左右對鋁蓋清洗滅菌一體化設(shè)備進行擦洗。 每批生產(chǎn)后對烘箱進行過氧化氫熏蒸。我們在使用滅菌烘箱前，應(yīng)先關(guān)閉烘箱門，開啟烘箱對柜內(nèi)的空氣及托盤進行約十分鐘的滅菌，達到一定的潔凈程度再進行鋁蓋滅菌。 （三）清場 生產(chǎn)結(jié)束，將廢棄不用的物品，包括廢棄鋁蓋和包裝袋均通過傳遞窗傳入廢物間 3，然后拿出潔凈區(qū)。清場合格，標識清場合格證，離開潔凈區(qū)。 （四）風險分析與控制 表 鋁蓋清洗滅菌過程的風險分析與控制 序號 風險 對策 1 鋁蓋在經(jīng)烘箱滅菌后自動出料需要人工接收，可能會導(dǎo)致污染 鋁蓋出料時，操作人員應(yīng)小心謹慎，盡量遠離出料口，拿容器接料的人員應(yīng)盡量縮短容器與出料口的距離。減少污染的程度 （五）驗證 抽樣檢查購買的鋁蓋質(zhì)量，清潔要求是否合格。 抽樣檢查經(jīng)烘箱滅菌后的鋁蓋是否滿足 A 級的潔凈要求。 （六）設(shè)備維護 出現(xiàn)設(shè)備故障，可以及時地人工送至一般生產(chǎn)區(qū)進行修理，并啟動備用設(shè)備進行鋁蓋的處理。一般大維護周期在一個月左右，每周需對設(shè)備進行涂抹黃油的保養(yǎng)工作。 八 .軋蓋 （一）工藝概述 依據(jù)標準檢查設(shè)備的標識狀態(tài)，查看半成品的質(zhì)量檢查標準，合格后，半成品經(jīng)自動進出料的凍干機的單向出料系統(tǒng)，在 A級層流罩保護下經(jīng)傳送帶送至軋蓋室。在計算機控制下，機械自動軋蓋。軋蓋采用單獨的層流罩，并在 B級背景下的 A級進行。 （二）風險分析及控制 表 軋蓋過程的風險分析及控制 序號 風險 對策 1 理瓶機中缺瓶蓋，西林瓶瓶蓋位置錯誤，缺失西林瓶完整性 傳感器檢測理瓶機中的瓶蓋，檢測全部西林瓶，保證放清洗滅菌的鋁蓋以及傳送帶上鋁蓋大于所需 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 25 2 卷邊力不當，缺失西林瓶完整性 控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)卷邊力不當?shù)木磉吜瘓?，檢測全部西林瓶 3 軋蓋過程會產(chǎn)生大量的金屬顆粒，影響潔凈區(qū)環(huán)境 應(yīng)使 軋蓋機和灌裝機應(yīng)分置于兩個房間。同時，軋蓋區(qū)域?qū)嘌b區(qū)域為相對負壓；并且軋蓋機安裝有抽風裝置，該裝置對其外圍環(huán)境為相對負壓 （三）清場 ，從器具潔凈室領(lǐng)取清潔工具，進入軋蓋室進行打掃。 ，進行氣體滅菌，同時通風檢測微粒數(shù)和菌含量，直至潔凈室滿足 B級的潔凈級別。軋蓋機及其屏蔽系統(tǒng)也采用過氧化氫氣體滅菌。 物品，做好清場記錄，離開軋蓋室。 ，之后便拿入潔具存放室存放。 （四） 驗證 。未軋蓋的產(chǎn)品，膠塞可能脫落，存在產(chǎn)品污染的風險，因此應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品壓塞后至軋蓋的時限，壓塞后應(yīng)盡快軋蓋。 ，檢查產(chǎn)品的密封完好性，如檢測鋁蓋的扭力矩。軋蓋后產(chǎn)品應(yīng)防止鋁蓋和膠塞松脫，造成二次污染。 ：在從凍干機出料傳送至軋蓋機前先將膠塞放好，剔除膠塞凸起或缺膠塞等的不合格的瓶子。 ： (1）安裝確認 IQ ① 依據(jù)軋蓋機安裝圖的設(shè)計要求，檢查軋蓋機的安裝位置和空間能否滿足生產(chǎn)和方便維修的需要。 ② 依據(jù)軋蓋機安裝圖要求，檢查外接公共部分是否符合匹配和滿足要求。 ③ 依據(jù)軋蓋機的技術(shù)要求，檢查外接電源，主要零件的材質(zhì)。 ④ 依據(jù)軋蓋機機器的外觀及圖紙，檢查機器的完整性和其它問題。 (2）運行確認 OQ 設(shè)備運轉(zhuǎn)確認，設(shè)備控制確認，設(shè)備安全性能確認，設(shè)備各項技術(shù)指標確認，檢查并確認空瓶軋蓋的速度滿足生產(chǎn)要求和設(shè)計指標，鋁蓋震蕩器能定向送蓋，空載噪聲， 傳動系統(tǒng)運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，試運行前控制屏幕上無錯誤信號。 (3）性能確認 PQ ①設(shè)備在負載運行下的實際生產(chǎn)能力 檢查并確認軋蓋能力滿足生產(chǎn)要求和設(shè)計指標。依據(jù)軋蓋機操作手冊，對設(shè)備在負載運行下的實際生產(chǎn)能力檢查結(jié)果記入表格，并做出評價。 確認標準：實際軋蓋生產(chǎn)能力。 ②設(shè)備在負載運行下的控制準確性 檢查并確認機器中鋁蓋定向失誤率、自動加塞成功率和工作時，擠瓶破2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 26 損率的確認滿足生產(chǎn)要求和設(shè)計指標。 確 認 標準：鋁蓋定向失誤率，自動加蓋成功率。 ③軋蓋成品合格率 ④氣密性試驗 ⑤設(shè)備在負 載運行下的安全性 ，確認傳感器性能，驗證生產(chǎn)工藝。 (五 )設(shè)備維修 共有兩臺軋蓋機，出現(xiàn)故障時，需要單機工作，生產(chǎn)結(jié)束，可以拆卸軋蓋機送出潔凈區(qū)進行維修，再經(jīng)滅菌傳遞窗傳入進行組裝。此外，鑒于軋蓋機出現(xiàn)故障的風險較小，亦可以維修人員從檢查室進入軋蓋機進行維修，但是維修結(jié)束，要對軋蓋室進行清潔消毒，同時吹進潔凈的無菌空氣凈化，使房間最終達到 B級的潔凈級別。 定期的（每周一次）需要對軋蓋機設(shè)備進行保養(yǎng)操作，比如涂抹黃油。 九 .噴碼和燈檢 （一）工藝概述 ，進行全自動噴碼。 ： （ 1）按照制