【正文】 束，將廢棄不用的物品，包括廢棄鋁蓋和包裝袋均通過傳遞窗傳入廢物間 3，然后拿出潔凈區(qū)。 抽樣檢查經(jīng)烘箱滅菌后的鋁蓋是否滿足 A 級(jí)的潔凈要求。在計(jì)算機(jī)控制下，機(jī)械自動(dòng)軋蓋。 ，進(jìn)行氣體滅菌，同時(shí)通風(fēng)檢測(cè)微粒數(shù)和菌含量，直至潔凈室滿足 B級(jí)的潔凈級(jí)別。 （四） 驗(yàn)證 。 ：在從凍干機(jī)出料傳送至軋蓋機(jī)前先將膠塞放好，剔除膠塞凸起或缺膠塞等的不合格的瓶子。 ④ 依據(jù)軋蓋機(jī)機(jī)器的外觀及圖紙，檢查機(jī)器的完整性和其它問題。 確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)際軋蓋生產(chǎn)能力。 (五 )設(shè)備維修 共有兩臺(tái)軋蓋機(jī)，出現(xiàn)故障時(shí)，需要單機(jī)工作，生產(chǎn)結(jié)束，可以拆卸軋蓋機(jī)送出潔凈區(qū)進(jìn)行維修，再經(jīng)滅菌傳遞窗傳入進(jìn)行組裝。 ： （ 1）按照制。 定期的（每周一次）需要對(duì)軋蓋機(jī)設(shè)備進(jìn)行保養(yǎng)操作，比如涂抹黃油。 確 認(rèn) 標(biāo)準(zhǔn)：鋁蓋定向失誤率，自動(dòng)加蓋成功率。 (3）性能確認(rèn) PQ ①設(shè)備在負(fù)載運(yùn)行下的實(shí)際生產(chǎn)能力 檢查并確認(rèn)軋蓋能力滿足生產(chǎn)要求和設(shè)計(jì)指標(biāo)。 ② 依據(jù)軋蓋機(jī)安裝圖要求，檢查外接公共部分是否符合匹配和滿足要求。 ，檢查產(chǎn)品的密封完好性，如檢測(cè)鋁蓋的扭力矩。 物品，做好清場(chǎng)記錄，離開軋蓋室。 （二）風(fēng)險(xiǎn)分析及控制 表 軋蓋過程的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 理瓶機(jī)中缺瓶蓋，西林瓶瓶蓋位置錯(cuò)誤，缺失西林瓶完整性 傳感器檢測(cè)理瓶機(jī)中的瓶蓋，檢測(cè)全部西林瓶，保證放清洗滅菌的鋁蓋以及傳送帶上鋁蓋大于所需 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 25 2 卷邊力不當(dāng)，缺失西林瓶完整性 控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)卷邊力不當(dāng)?shù)木磉吜瘓?bào)，檢測(cè)全部西林瓶 3 軋蓋過程會(huì)產(chǎn)生大量的金屬顆粒，影響潔凈區(qū)環(huán)境 應(yīng)使 軋蓋機(jī)和灌裝機(jī)應(yīng)分置于兩個(gè)房間。一般大維護(hù)周期在一個(gè)月左右，每周需對(duì)設(shè)備進(jìn)行涂抹黃油的保養(yǎng)工作。 （四）風(fēng)險(xiǎn)分析與控制 表 鋁蓋清洗滅菌過程的風(fēng)險(xiǎn)分析與控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 鋁蓋在經(jīng)烘箱滅菌后自動(dòng)出料需要人工接收，可能會(huì)導(dǎo)致污染 鋁蓋出料時(shí)，操作人員應(yīng)小心謹(jǐn)慎，盡量遠(yuǎn)離出料口，拿容器接料的人員應(yīng)盡量縮短容器與出料口的距離。 每批生產(chǎn)后對(duì)烘箱進(jìn)行過氧化氫熏蒸。經(jīng)過滅菌傳遞窗傳遞到鋁蓋存放室（ C級(jí)）。待本批生產(chǎn)結(jié)束，立即進(jìn)行維修，同時(shí)再次對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔滅菌，以不影響下批的生產(chǎn)為目的。同時(shí)進(jìn)行維修。 （六）設(shè)備的維修與保養(yǎng) 由于凍干時(shí)間長(zhǎng)，且機(jī)器是在嚴(yán)格條件下運(yùn)行的，因此在凍干過程中容易發(fā)生設(shè)備故障或停止運(yùn)行。 使用真空確認(rèn)設(shè)備完整性，警報(bào)激活。 適當(dāng)降低擱板溫度，提高凍干箱的真空度，或延長(zhǎng)升華干燥的時(shí)間。 預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚怼? 增加熱量供應(yīng)，提高擱板溫度或采用真空調(diào)節(jié)，也可能是干燥時(shí)間不夠，需要延長(zhǎng)升華干燥或解吸干燥的時(shí)間。 降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)控制產(chǎn)品溫度，使它低于共晶點(diǎn)或崩解溫度 5℃ ~10℃。目檢，滅菌工藝完成后控制并記錄設(shè)備壓力 5 西林瓶上瓶 /卸瓶時(shí)，環(huán)境控 制不當(dāng)使成品中顆?；蛭⑸镂廴尽?QA 員檢查合格后貼上“清場(chǎng)合格證”。氣體滅菌的滅菌參數(shù)有氣體濃度、溫度、濕度、時(shí)間。同時(shí)取樣確定清洗效果。 六 .凍干 （一）工藝概述 凍干機(jī)（凍干室 B 級(jí)）機(jī)內(nèi)注滿氮?dú)?，裝載西林瓶，進(jìn)行冷凍、初級(jí)干燥2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 21 和次級(jí)干燥等步驟。另外需建立設(shè)備待清潔的最長(zhǎng)時(shí)間和有效期（清潔驗(yàn)證）。 ，控制系統(tǒng)控制定量及灌裝操作，確認(rèn)傳感器性能，驗(yàn)證生產(chǎn)工藝，以及 確認(rèn)壓塞操作性能，激活警報(bào)。一般說來，灌裝的速度越高，灌裝的準(zhǔn)確度就越差?；蛘?，劑量不當(dāng)，藥液缺乏，導(dǎo)致存在未裝產(chǎn)品的西林瓶，產(chǎn)品超出規(guī)格。 （四）風(fēng)險(xiǎn)分析與控制 表 灌裝 過程 的風(fēng)險(xiǎn)分析與控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 灌裝過程中人員干預(yù)導(dǎo)致污染 使用隔離裝置 RABS，限制關(guān)鍵控制區(qū)域人員的進(jìn)出，使人流，物料移動(dòng)頻率最小化 2 傳送帶等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)故障的可能性較小，伺服推拉裝置則存在出現(xiàn)故障的可能 為了避免伺服推拉裝置出現(xiàn)故障時(shí)導(dǎo)致停車，可同時(shí)設(shè)計(jì)一 套人工推拉進(jìn)料出料。灌裝機(jī)、加塞機(jī)及其輔助設(shè)施應(yīng)進(jìn)行清洗和滅菌。 C， 30min）。灌裝后的半成品通過傳送帶在 A 級(jí)層流保護(hù)下送入凍干箱內(nèi)，進(jìn)行冷凍干燥，每批藥液應(yīng)在配制后 7 小時(shí)內(nèi)灌裝完畢。如若生產(chǎn)中出現(xiàn)故障，亦可短暫停工及時(shí)進(jìn)行修理。 ，傳感器的適當(dāng)操作。 ② 檢查注射用水沖瓶時(shí)的溫度和壓力等各項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)是否正確。隧道內(nèi)設(shè)不同點(diǎn)分布的溫度探頭警報(bào)。或者西林瓶去熱源步驟中，加熱區(qū)未達(dá)到或未能保持去熱原溫度，或溫度不均一，停留時(shí)間不足（ 隧道速度過高）外部空氣進(jìn)入 HEPA 過濾器損壞，導(dǎo)致最終產(chǎn)品中殘留熱原顆粒污染?；蛘呶髁制孔詈髢?nèi)部干燥，未能將西林瓶的水徹底去除，從而導(dǎo)致微生物污染，除熱原階段缺乏效率 優(yōu)化設(shè)備的排水和西林瓶旋轉(zhuǎn)清洗的角度，選擇生產(chǎn)性能好，合乎清洗的設(shè)備。 （四）風(fēng)險(xiǎn)分析和控制 表 西林瓶洗烘 過程 的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 洗烘灌塞聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線運(yùn)行時(shí)需要穩(wěn)定，中途維修會(huì)導(dǎo)致污染。確保設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的雜品，閑雜物品可以通過傳遞窗經(jīng)廢物間傳出潔凈區(qū)。 （三）清場(chǎng) 每天生產(chǎn)任務(wù)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)完成清場(chǎng)作業(yè)。 清洗結(jié)束，可以打入一定量蒸汽，關(guān)閉清洗 系統(tǒng)的進(jìn)出口，進(jìn)行高壓濕熱蒸汽滅菌。滅菌好的瓶子經(jīng)有 A級(jí)層流罩的傳送帶傳送到達(dá)灌裝機(jī)有隔離區(qū)的灌裝部位進(jìn)行灌裝。用滅菌傳遞窗將西林瓶傳到暫存室，經(jīng)傳送帶送入至西林瓶洗烘室（ D級(jí)）。 （六）設(shè)備的維修及保養(yǎng) 如果膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備出現(xiàn)故障應(yīng)及時(shí)進(jìn)行維修，但考慮這種可能性較小，選用的膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備的生產(chǎn)能力較大，以及批與批之間膠塞清洗間隔的時(shí)間較長(zhǎng)， 同時(shí)為避免設(shè)備閑置帶來的一系列問題，我們?cè)O(shè)置一臺(tái)清洗滅菌設(shè)備，出現(xiàn)故障時(shí)及時(shí)原地維修作業(yè)。 。 。另外可以在生產(chǎn)每個(gè)批次前進(jìn)行真空完整性測(cè)試，門互鎖。對(duì)于意外灑落地上的膠塞需及時(shí)清理出潔凈區(qū)。 （四）風(fēng)險(xiǎn)分析及控制 表 膠塞 清洗滅菌過程 的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 膠塞從一般生產(chǎn)區(qū)傳送到 C級(jí)區(qū)，不經(jīng)處理對(duì) C級(jí)潔凈環(huán)境造成破壞 用快速滅菌傳遞窗 2 清洗順序和清洗參數(shù)的不恰當(dāng)，膠塞清潔不足，內(nèi)毒素水平不當(dāng)，交叉污染 對(duì)所建立的清洗參數(shù)和順序進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)使能清洗滅菌的范圍大于實(shí)際所需的。 （三） 清場(chǎng) 完成批生產(chǎn)工作之后，從潔具房間拿取潔具，打掃膠塞清洗滅菌室，清除房間的閑雜無關(guān)用品（包括廢棄不用的膠塞以及內(nèi)包裝袋），從廢物傳遞窗傳到廢物暫存間 2，然后送離潔凈區(qū)。從膠塞暫存室（ C 級(jí)區(qū)）取出送至膠塞清洗滅菌室（ C 級(jí)），拆除內(nèi)包裝，將膠塞直接傾倒入膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備，進(jìn)行清洗滅菌。 （ 6）快速冷卻 1）滅菌后，關(guān)閉主蒸汽閥門； 2）開啟氣體進(jìn)口閥門； 3）系統(tǒng)壓差，最初保持小于小于 的壓差非常重要； 4）縮空氣吹掃系統(tǒng)直至冷卻至室溫； 5）出口排放閥門； 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 14 6）套筒排空和排放閥門； 7）壓縮氣體主閥門和氣體進(jìn)口閥門； 8）壓力調(diào)節(jié)器； 9）處于一定的壓力下。 （ 4）吹氣 1）壓縮氣體主閥門，開啟壓力罐排氣閥； 2）出口處軟管，放置一容器以便收集殘余水； 3）套筒排氣閥、套筒排水閥，直到水流成滴； 4）下列閥門狀態(tài)：壓力罐出口閥門開啟，氣體進(jìn)口閥門開啟，蒸汽進(jìn)口閥安裝 系統(tǒng)潤(rùn)濕 完整性測(cè) 試 吹氣 蒸汽滅菌 快速冷卻 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 13 門開啟，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排氣閥門開啟，套筒排水閥門開啟，下游排水閥門關(guān)閉； 5）壓力罐排氣閥，開啟壓縮空氣源主閥門； 6）壓力調(diào)節(jié)器，使壓力達(dá)到 bar； 7）筒排水閥無水排出后，關(guān)閉套筒排氣閥和套筒排水閥； 8）氣體壓力，使其高于過濾芯實(shí)際泡點(diǎn)壓力的 bar，這樣可以盡可能 排出過濾芯膜孔中的水份，開始時(shí)可以看到壓差較大，但濾芯干燥后，壓差可降到小于 ； 9）差降到小于 時(shí)，過濾芯中的水分已經(jīng)被吹排適當(dāng)。 角，這樣當(dāng)該閥門開啟時(shí)方便排出冷凝水； 9）壓管一端連接到壓縮氣源上（壓縮空氣或氮?dú)猓?；另一端連接到壓力罐的出口； 10） 英寸快接頭的軟管接頭連接到過濾器下游出口，將其另一頭放入容器中。可以采用在通蒸汽前，打開過濾器上游排氣閥和濾殼的排水口的操作方法，達(dá)到用蒸汽加熱過濾器并蒸發(fā)掉潤(rùn)濕液體的作用；在冷卻階段，需要引入空氣或者其它適當(dāng)?shù)臍怏w以保持過濾器的正壓狀態(tài)；通氣冷卻比液體冷卻更好。最后在 A 級(jí)空氣潔凈度的保護(hù)下，小心地進(jìn)行無菌組裝 。 。 、容器以及最終容器的最終沖淋用的注射用水，應(yīng)通過在注射用水的制水站和取水點(diǎn)的檢測(cè)來來 證明注射用水符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)過濾器使用規(guī)程到位，并進(jìn)行過濾器完整性測(cè)試。上料操作由控制系統(tǒng)控制，在批記錄中記錄步驟及關(guān)鍵參數(shù) 9 溶液制備時(shí)，不當(dāng)?shù)牟僮鲄?shù)（時(shí)間、攪拌速度、溫度、 pH 值等）造成成品不符合質(zhì)量參數(shù) 建立從小試到中試放大的合理數(shù)據(jù)設(shè)計(jì) 10 配液罐清洗后水分未趕盡，導(dǎo)致微生 物滋生 在線清洗滅菌后，用無菌熱風(fēng)（夾 套 加熱壓縮空氣）將其吹干凈 （五） 驗(yàn)證 ，檢測(cè)手段以及儀表裝置等（包括含量測(cè)定， pH測(cè)定，無菌檢測(cè)）的可靠性。使用前后均對(duì)過濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)，保證在2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 10 過濾中濾膜正常 6 未能清潔整個(gè)內(nèi)表面，不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程，未遵循清潔順序，導(dǎo)致設(shè)備污染，交叉污染 清潔工藝完成后進(jìn)行目檢，批準(zhǔn)清潔方法，進(jìn)行周期性清潔監(jiān)測(cè)，記錄并在工藝結(jié)束時(shí)審核工藝參數(shù)。 ，對(duì)房間 對(duì)區(qū)域的頂、墻、地進(jìn)行消毒進(jìn)行氣體消毒 。 （三）清場(chǎng) ， 確認(rèn)設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的雜品。檢查稀配后除菌過濾器的完整性，合格后加入奧美拉唑鈉并注水稀配。添加稱量好的輔料 EDTA2Na（在 C級(jí)層流空氣罩下操作）。同時(shí)在稱量開始前半小時(shí)開啟電子天平進(jìn)行預(yù)熱。 。一人稱取，另一個(gè)校對(duì)審核。 （三）風(fēng)險(xiǎn)分析和控制 表 稱量 過程 的風(fēng)險(xiǎn)分析 和 控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 稱量物料多為固體粉末，灰塵的擴(kuò)散 安 裝捕塵罩，空氣單向流 2 稱量?jī)?nèi)部粉塵對(duì)相鄰潔凈室的污染 稱量室設(shè)置與相鄰區(qū)設(shè)置負(fù)壓，減 少彼此空氣擴(kuò)散 3 外界空氣污染物對(duì)稱量室 稱量室壓差高于外部空氣， D 級(jí)潔凈級(jí)別 4 稱量臺(tái)對(duì)氣流的阻斷引起灰塵反撲，交叉污染 垂直單向氣流，操作人員位置和氣流，確保人員不阻礙氣流方向，回風(fēng)與排風(fēng)閥自動(dòng)互鎖 5 稱量室的送風(fēng)多相鄰，氣流橫吹時(shí)交 叉污染 用單獨(dú)的稱量隔間，或者稱量箱 6 物料用后放回，批與批之間物料交叉 污染 保證本批的使用符合規(guī)范，用后密封，做好記錄 同時(shí)對(duì)稱量間和電子天平做好清潔，保證無相關(guān)物 品殘留 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 8 7 人為的稱量錯(cuò)誤 兩人工作，一人稱量一人審核，做 好文件記錄 8 電子天平的準(zhǔn)確和可靠性 定期進(jìn)行保養(yǎng)和檢查校驗(yàn)，另一臺(tái) 天平進(jìn)行審核 9 人員走動(dòng)破壞氣流，底層灰塵起揚(yáng) 工作人員盡量按隔間的順序依次稱取原輔料，減少在潔凈區(qū)的不必要走動(dòng)，進(jìn)入稱量室，開啟層流至少 30 分鐘 10 電子天平出現(xiàn)故障，或者稱量錯(cuò)誤 日常稱量前半小時(shí)，接通電子天平的電源，進(jìn)行預(yù)熱和檢查。結(jié)束后再打開房間的過氧化氫發(fā)生器，反應(yīng)一定時(shí)間后，檢測(cè)房間的潔 凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使稱量室的潔凈度達(dá)到 D級(jí)的要求。 對(duì)于稱量后的還剩有原輔料以及活性炭的內(nèi)包裝袋子可以密封后，再送回原輔料暫存室，待下次使用。對(duì)原輔料和活性碳內(nèi)包裝清潔消毒。 11. 廠址不受洪水淹沒。 7. 廠址面積與外形應(yīng)適應(yīng)工廠總平面布置，并有發(fā)展余地，一般要求平坦， 稍向外傾斜，有一定坡度，以利于雨水排除。 3. 有充足的水源。 四、廠區(qū)的選擇 廠址的選擇必須根據(jù)擬建項(xiàng)目的技術(shù)經(jīng)濟(jì)要求，結(jié)合建廠地區(qū)的自然特征、 運(yùn)輸條件、水源和動(dòng)力供應(yīng)條件、建筑施工條件 以及住宅布置條件等進(jìn)行多方案 的技術(shù)經(jīng)濟(jì)比較，選擇一個(gè)能最大限度滿足建設(shè)和生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)要求的、建廠費(fèi)用和