【正文】 的醫(yī)科學(xué)生總結(jié)了前人的經(jīng)驗(yàn) ,用乙醚麻醉 ,無(wú)痛地摘除了一個(gè)病人的一個(gè)腫瘤 ,獲得了成功 . 從此 ,為人類打開(kāi)了愉悅的麻醉手術(shù)史 . 麻醉藥的發(fā)現(xiàn) 麻醉藥的分類 : 全身麻醉藥 (作用于中樞神經(jīng) )吸入性全身麻醉藥 ,靜脈麻醉藥 局部麻醉藥 (作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干 ) 局部麻醉藥分類 1. 芳酸酯類 : 鹽酸普魯卡因 、丁卡因、布他卡因 2. 酰胺類 : 鹽酸利多卡因 、吡咯卡因 3. 氨基酮類 : 鹽酸 達(dá)克羅寧 4. 氨基醚：普拉莫辛 5. 氨基甲酸酯類：卡比佐卡因 6. 其他類：脒類、醇類、酚類 典型藥物 ? (一 )酯類局麻藥 ? 共同的結(jié)構(gòu) : 構(gòu)成酯的兩個(gè)部分 芳香酸 胺基醇 H 2 NOON鹽酸普魯卡因 (Procaine Hydrochloride) ? 化學(xué)名： 4氨基苯甲酸 2(二乙氨基 )乙酯鹽酸鹽 4Aminobenzoic acid 2(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride ? 鹽酸奴佛卡因 42H C l.H 2 NOON發(fā)現(xiàn)及其發(fā)展 NOOOOHNO HHOO HOHOHO古柯樹(shù)葉 1532 可卡因 1860 臨床 1884 成癮性 致變態(tài)反應(yīng)性 組織刺激性 水溶液不穩(wěn)定 價(jià)格高昂， 來(lái)源有限 結(jié)構(gòu)優(yōu)化 水解 NOOHNOOOOHH NOO OOα_ 優(yōu) 卡 因H NOO_ 優(yōu) 卡 因莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是必需基團(tuán) 對(duì)氨基苯甲酸乙酯 局麻作用 1890 Procaine 1904 理化性質(zhì) : 性狀： 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感 易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚 其 ，呈中性反應(yīng) H 2 NOON. H C l化學(xué)特性： ? 芳伯氨基 ? 酯基 ? 叔胺 H 2 NOON. H C l芳伯胺 酯 叔胺 芳伯氨基 ?本品在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光線敏感，宜避光保存 ? ① Procaine的芳伯氨基易被氧化變色 ? pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化 ?注射劑制備中要控制 pH及溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑 ② 重氮偶合反應(yīng) : 與 亞硝酸鈉 /稀鹽酸 生成重氮鹽 ,再在 OH 條件下與 β 萘酚 偶合 ,生成 紅色 偶氮染料 O HN N C O O C H2C H2NC2H5C2H5O H+N N C O O C H2C H2NC2H5C2H5_C lH C lN a N O2H2N C O O C H2C H2NC2H5C2H5_O H 酯基 ① Procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體 內(nèi)的酯酶均能促其水解。 穩(wěn)定 PH 3~, pH pH4，水解加快；溫度升高，水解加快。 H 2 NOON. H C l② Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油狀的 Procaine，放置后形成結(jié)晶 N a O HH 2 NONOH 2 NONO. H C l若不放置繼續(xù)加熱則水解 : H 2 NO HON a O HNH OH 2 NO N aOH C l+叔胺 ? 生物堿沉淀反應(yīng) 鑒別反應(yīng) : 芳伯氨基 : ① 氧化變色 ② 重氮偶合反應(yīng) 叔胺 : 生物堿沉淀反應(yīng) 合成 O 2 NO 2 NOO HO 2 NOONH C l.H 2 NOONNa2Cr2O7/H2SO4 HOCH2CH2N(C2H5)2 Fe,HCl 代謝 : 酯水解 → 對(duì)氨基苯甲酸 + 二乙氨基乙醇 H 2 NOON. H C l排泄、脫氨 脫羥 氧化 ↓ 排泄 排泄、結(jié)合物排泄 ↓ ↓ 臨床用途 : ? 廣泛使用的局麻藥 ? 具有良好的局麻作用，毒性低，無(wú)成癮性 ? 用于浸潤(rùn)麻醉、 阻滯麻醉、腰麻、 硬膜外麻醉和局部封閉療法 ? 不用于粘膜麻醉 (表面麻醉 ) ? 其穿透力差 丁卡因 (Tetracaine) * * 作用強(qiáng)，廣泛使用的局麻藥 * 浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、 腰麻、 硬膜外麻醉、粘膜麻醉 (五官科 ) HNOON(二 )酰胺類局麻藥 ? 酯類的基本結(jié)構(gòu) : ? 一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連接一個(gè)含氮側(cè)鏈 ? 酰胺類的基本結(jié)構(gòu) : ? 酰胺鍵替代酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈的一部分 HNOOO鹽酸利多卡因 : (Lidocaine Hydrochloride) ２ （二乙氨基） Ｎ （ ２ ， ６ 二甲苯基） 乙酰胺 鹽酸鹽一水合物 H 2 C l.HNNO1 2 2 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 穩(wěn)定性 : Lidocaine 酰胺鍵 Procaine 酯鍵 ? Lidocaine酰胺鍵的兩個(gè)鄰位均有甲基，產(chǎn)生空間位阻 ? 在酸或堿中均不易水解，體內(nèi)酶解速度也慢 ? 因此，作用強(qiáng)，毒性也大 ( Lidocaine Procaine) 作用 ? 麻醉作用較強(qiáng)，為普魯卡因的 2倍，穿透力強(qiáng)，起效快 ? 局麻作用 ? 抗心律失常 氨基酮類 :鹽酸達(dá)克羅寧 ? 氨基酮類 ? 用電子等排體 CH2 代替 酯鍵中的 O ONO.H C l臨床用途 : ? 具有很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜的穿透力強(qiáng)，起效快，作用持久，毒性較 Procaine小 ? 鹽酸鹽刺激性較大，不宜注射，只作為表面麻醉藥 ? 制成 1%軟膏、乳膏和 %溶液 ? 用于火傷、擦傷、癢癥、蟲(chóng)咬傷等鎮(zhèn)痛止癢 ,及喉鏡、氣管鏡、膀胱鏡等內(nèi)鏡檢查前的準(zhǔn)備 局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 R1YZ NR3R2n親 酯 部 分中 間 部 分 親 水 部 分1. 親酯部分 ? 常為芳烴基及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強(qiáng)。 ? 苯環(huán)上含供電基 , 作用 ↑ , 吸電基則 ↓ ? 對(duì)位苯環(huán)氨基最好，氨基上引入烷基 , 作用↑ ，毒性也 ↑ ? 苯環(huán)鄰位取代 , 位阻 ↑ , 作用 ↑ , 時(shí)間 ↑ ? 插入 CH O等基團(tuán)，活性下降。若插入可共軛基團(tuán)，如 C=C等則活性保持 H 2 NOON. H C l與作用時(shí)間和作用強(qiáng)度有關(guān) 2. 連接部分 R1YZ NR3R2n親 酯 部 分中 間 部 分 親 水 部 分* 若為酯基 , 易水解 , 時(shí)間 ↓ ?若為硫代酯 , 水解 ↓ , 穩(wěn)定性 ↑ ?* 若為酰胺 , 穩(wěn)定性 ↑, 時(shí)間 ↑ ?鏈長(zhǎng) : ?通常為 2~3原子， 3個(gè)為最好 ?酯基 α位若有支鏈 , 水解 ↓ ,作用 ↑ , 毒性 ↑ R1YZ NR3R2n親 酯 部 分中 間 部 分 親 水 部 分? 常為仲胺，叔胺，含氮雜環(huán) ? C數(shù) 3－ 4個(gè)最強(qiáng)， 3個(gè) C原子刺激性也大 3. 親水部分 R1YZ NR3R2n親 酯 部 分中 間 部 分 親 水 部 分此 部 分 決 定 藥 物 穩(wěn) 定 性 ， 影 響 局 麻 藥 作 用 時(shí) 間 次 序 如 下 ：親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 藥 親 水 部 分 為仲 胺 、 叔 胺 或 吡 咯 烷 、 哌 啶 、嗎 啉 等 ， 以 叔 胺 最 為 常 見(jiàn) 。 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型鄰 對(duì) 位 給 電 子 基 取 代 有 利 于 兩 性 離子 ( * 1 ) 形 成 ， 活 性 增 加 ； 有 吸 電 子基 取 代 時(shí) 活 性 下 降在 苯 環(huán) 與 羰 基 之 間 插 入 如 C H2 ， O 等 基 團(tuán) ， 破 壞 兩 性 離 子 的 形 成 ， 活 性 下 降 。若 插 入 可 共 軛 基 團(tuán) ， 如 C H = C H 等 則 活 性 保 持 。 酰 胺 類 也 可 形 成 兩 性 離 子 型 ( * 2 )可 為 芳 烴 、 芳 雜 環(huán) ， 這 一 部 分 修 飾 對(duì)理 化 性 質(zhì) 變 化 大 ， 影 響 作 用 強(qiáng) 度 為 ：通 常 以 2 ~ 3 個(gè) 碳 原 子 為 最 好R1YZ NR2R3( )nCOO COS CON H COC H2NHS O 作 用 強(qiáng) 度 次 序 如 下 ：COS COO COC H2 CON H 親水性和親酯性保持適當(dāng)?shù)钠胶? ? 局麻藥必須有一定的脂溶性 → 穿透神經(jīng)細(xì)胞膜達(dá)到作用部位 ? 但脂溶性不能太大 → 否則易穿過(guò)血管壁 ,被血流帶走，局部濃度很快降低，作用時(shí)間短 ? 因此，局麻藥的親水性和親酯性必須保持適當(dāng)?shù)钠胶?，才能起到較好的局麻作用