【正文】 藥物化學(xué)教研室 葉連寶 Email 重點(diǎn)藥物 地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奧美拉唑 阿司匹林 布洛芬 環(huán)磷酰胺 氟尿嘧啶 阿莫西林 頭孢噻污鈉 氯霉素 環(huán)丙沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 利巴韋林 甲磺丁脲 雌二醇 醋酸地塞米松 維生素 A 維生素 C 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Peripheral Nervous System Drugs 傳入神經(jīng) 外周神經(jīng) 傳出神經(jīng) 植物神經(jīng)系統(tǒng) （自主神經(jīng)系統(tǒng)） 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng) 副交感神經(jīng) Ach:乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素 ? 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 ? 影響傳出神經(jīng)系統(tǒng) 擬膽堿藥 ? 抗膽堿藥 ? 擬腎上腺素 ? 抗腎上腺素 ? 組 胺 H1受體 抗變態(tài)反應(yīng) H1受體拮抗劑 ? H2受體 抗?jié)兯? H2受體拮抗劑 ? H3受體 中樞神經(jīng)系統(tǒng) ? 局 部 麻 醉 藥 ? 167。 1. 擬膽堿藥 Cholinergic Drugs ? 一 . 概述 ? 乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝 突觸前膜 突觸間隙 突觸后膜 C h o l i n eA c hA c h RA c h E _ S e r _ O H? 乙酰膽堿的生物合成 ? 乙酰膽堿的代謝 : (酯酶水解 ) +OONa c e t y l t r a n s f e r a s eC h o l i n e+H ONN_m e t h y l t r a n s f e r a s eC h o l i n eH ON H 2d e c a r b o x y l a s eS e r i n eH OC O O HN H 2A c h E _ S e r _ O H +NOO+NOH O O _ S e r _ A c h E+ANO H++OO _ S e r _ A c h EBA c h E _ S e r _ O H +O HOON +H O毒 蕈 堿M u s c a r i n e煙 堿N i c o t i n eN受體 分布 生理功能 激動(dòng)劑藥物作用 拮抗劑藥物作用 M M1 大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體 與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌 治療早老性癡呆 治療消化道潰瘍 M2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織 引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢 有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速 治療心動(dòng)徐緩性心率失常 M3 腺體和平滑肌 血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加 治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜 治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁 M4 腺體和平滑肌 抑制鈣離子通道 缺乏特異性配基 M5 大腦 孤兒受體 缺乏特異性配基 N N1 神經(jīng)節(jié) 釋放乙酰膽堿 治療早老性癡呆 治療高血壓 N2 神經(jīng)肌肉接頭 松弛骨骼肌 ? 二 .藥物 ? 擬膽堿藥的分類 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 擬膽堿藥 抗膽堿藥 膽堿受體激動(dòng)劑 膽堿酯酶抑制劑 ? 1. 膽堿受體激動(dòng)劑 : 膽堿受體 — 與乙酰膽堿結(jié)合 M膽堿受體 N膽堿受體 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和 支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 骨骼肌細(xì)胞膜上 毒蕈堿 (Muscarine) 尼古丁 (Nicotine) M樣作用 N樣作用 （ 1） 乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì) ,但在胃、血液中易水解 ,對(duì) M受體和 N受體 均有作用 ,選擇性不高 . +OON乙 酰 氧 基亞 乙 基 橋季 銨 基發(fā)現(xiàn)過(guò)程 （ 2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物 ,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究 : 被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降若 有 甲 基 取 代 可 阻 止 膽 堿 酯酶 的 作 用 ， 延 長(zhǎng) 作 用 時(shí) 間 ，且 N 樣 作 用 大 于 M 樣 作 用氮 上 以 甲 基 取 代 為 最 好 ， 若 以 氫或 大 基 團(tuán) 如 乙 基 取 代 則 活 性 降 低 ，若 三 個(gè) 乙 基 則 為 抗 膽 堿 活 性帶 正 電 荷 的 氮 是 活 性 必 需 的 ，若 以 A s+( C H3) S+( C H3)2或S e+( C H3)2代 替 活 性 下 降若 有 甲 基 取 代 ， N 樣 作 用 大 為 減弱 ， M 樣 作 用 與 乙 酰 膽 堿 相 當(dāng)以 兩 個(gè) 碳 原 子長(zhǎng) 度 為 最 好ON+O“ 五 原 子 規(guī) 則 ”1.2.2.3.4.5.擬 膽 堿 藥 的 構(gòu) 效 關(guān) 系乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾 H 3 C ON ( C H 3 ) 3OO N +O季胺鹽 乙酰氧基 亞乙基橋 季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān) 三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用 亞乙基橋： “五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（ H－ C－ C－ O－ C－C－ N），才能獲得最大擬膽堿活性 乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；被o電子，對(duì)羰基碳的親電性降低 Bethanechol Chloride H2 N ON ( C H 3 ) 3O C H 3氯化 2[(氨基甲酰）氧基 〕 N,N,N三甲基 1丙胺 性質(zhì)： 1. S（ +）＞ R（ ） 氯貝膽堿 （ Bethanechol Chloride） OH 2 NHH 3 CON ( C H 3 ) 3OH 2 NC H 3HON ( C H 3 ) 3H 2 N ON ( C H 3 ) 3O C H 3H O C lC H 3C l O C lO C H 3H 2 N OC lO C H 3H 2 N ON ( C H 3 ) 3O C H 3 高（ M3），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾乎無(wú)影響 COCl2 NH3N(CH3)3硝酸毛果云香堿 性質(zhì)： 1．兩個(gè)手性碳原子， 3S－ cis 2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活 NNC H 3OHHC H 3O. H N O3* *用途：為 M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（ M1， M3） OOH 3 CNNH 3 CH OOH 3 CNNH 3 CO N aOOH 3 CNNH 3 CNaOH epimerization 3. N1： ； N3： OOH 3 CNNH 3 CO RR `M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑 Arecoline NC H 3O C H 3OH 3 C ON ( C H 3 ) 3ONNSNO呫 諾 美 林X a n o m e l i n e乙酰膽堿酯酶抑制劑 離 子 結(jié) 合 位 點(diǎn)酯 結(jié) 合 位 點(diǎn)+NNHH i sO HS e rNOOOOG l ud+d酯 結(jié) 合 位 點(diǎn)離 子 結(jié) 合 位 點(diǎn)A C h E S e r O H N+ OH O O S e r A C h EN +OON +O HO S e r A C h EO++A C h E S e r O H +OO HAB水解反應(yīng) 酶的復(fù)活 A c h E OS e r POO RO RA c h E OS e r POO ROA c h E OS e r POOO可逆性抑制劑 酶的老化 不可逆性抑制劑 A c h E OS e r POO RO R+ H O P A M A c h E OS e r PO( O R ) 2H O P A MA c h E O HS e r O PO ( O R ) 2M A P+ NC H 3NO H IPralidoxime iodide Pralidoxime chloride 乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑 ? 溴新斯的明 (Neostigmine Bromide) 化學(xué)名 ：溴化 N,N,N三甲基 3[(二甲氨基 )甲酰氧基 ]苯銨 3[[(dimethylamino)carboy