【正文】 酰 胺 類 也 可 形 成 兩 性 離 子 型 ( * 2 )可 為 芳 烴 、 芳 雜 環(huán) ， 這 一 部 分 修 飾 對理 化 性 質(zhì) 變 化 大 ， 影 響 作 用 強 度 為 ：通 常 以 2 ~ 3 個 碳 原 子 為 最 好R1YZ NR2R3( )nCOO COS CON H COC H2NHS O 作 用 強 度 次 序 如 下 ：COS COO COC H2 CON H 親水性和親酯性保持適當?shù)钠胶? ? 局麻藥必須有一定的脂溶性 → 穿透神經(jīng)細胞膜達到作用部位 ? 但脂溶性不能太大 → 否則易穿過血管壁 ,被血流帶走，局部濃度很快降低，作用時間短 ? 因此，局麻藥的親水性和親酯性必須保持適當?shù)钠胶猓拍芷鸬捷^好的局麻作用 。 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型鄰 對 位 給 電 子 基 取 代 有 利 于 兩 性 離子 ( * 1 ) 形 成 ， 活 性 增 加 ； 有 吸 電 子基 取 代 時 活 性 下 降在 苯 環(huán) 與 羰 基 之 間 插 入 如 C H2 ， O 等 基 團 ， 破 壞 兩 性 離 子 的 形 成 ， 活 性 下 降 。 ? 苯環(huán)上含供電基 , 作用 ↑ , 吸電基則 ↓ ? 對位苯環(huán)氨基最好，氨基上引入烷基 , 作用↑ ，毒性也 ↑ ? 苯環(huán)鄰位取代 , 位阻 ↑ , 作用 ↑ , 時間 ↑ ? 插入 CH O等基團，活性下降。 穩(wěn)定 PH 3~, pH pH4，水解加快；溫度升高，水解加快。為了減少病人的痛苦 ,手術(shù)必須在短短的幾分鐘內(nèi)完成 . 麻醉藥的發(fā)現(xiàn) : 有機化學(xué)品的發(fā)現(xiàn) ( 乙醚、氯仿、笑氣 ), 高層社會用來作為娛樂 , 比如用笑氣來使人發(fā)笑等 1844年 ,一個馬戲團用笑氣來使表演者不由自主地笑 , 但表演者在表演中吸入笑氣過量 ,狂奔而摔倒 ,至使大腿出血卻無痛感 ,一牙科醫(yī)生看見表演者的這一情形 , 試想將笑氣應(yīng)用于拔牙手術(shù)中 ,但失敗了 . 1846年 ,一位二年級的醫(yī)科學(xué)生總結(jié)了前人的經(jīng)驗 ,用乙醚麻醉 ,無痛地摘除了一個病人的一個腫瘤 ,獲得了成功 . 從此 ,為人類打開了愉悅的麻醉手術(shù)史 . 麻醉藥的發(fā)現(xiàn) 麻醉藥的分類 : 全身麻醉藥 (作用于中樞神經(jīng) )吸入性全身麻醉藥 ,靜脈麻醉藥 局部麻醉藥 (作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干 ) 局部麻醉藥分類 1. 芳酸酯類 : 鹽酸普魯卡因 、丁卡因、布他卡因 2. 酰胺類 : 鹽酸利多卡因 、吡咯卡因 3. 氨基酮類 : 鹽酸 達克羅寧 4. 氨基醚：普拉莫辛 5. 氨基甲酸酯類：卡比佐卡因 6. 其他類：脒類、醇類、酚類 典型藥物 ? (一 )酯類局麻藥 ? 共同的結(jié)構(gòu) : 構(gòu)成酯的兩個部分 芳香酸 胺基醇 H 2 NOON鹽酸普魯卡因 (Procaine Hydrochloride) ? 化學(xué)名： 4氨基苯甲酸 2(二乙氨基 )乙酯鹽酸鹽 4Aminobenzoic acid 2(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride ? 鹽酸奴佛卡因 42H C l.H 2 NOON發(fā)現(xiàn)及其發(fā)展 NOOOOHNO HHOO HOHOHO古柯樹葉 1532 可卡因 1860 臨床 1884 成癮性 致變態(tài)反應(yīng)性 組織刺激性 水溶液不穩(wěn)定 價格高昂， 來源有限 結(jié)構(gòu)優(yōu)化 水解 NOOHNOOOOHH NOO OOα_ 優(yōu) 卡 因H NOO_ 優(yōu) 卡 因莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是必需基團 對氨基苯甲酸乙酯 局麻作用 1890 Procaine 1904 理化性質(zhì) : 不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異 ： – 手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高 – 手性中心近氨基端：差別不大 – 幾何異構(gòu)體：反式（ E）活性比順式（ Z）大 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 2o抗組胺藥副作用 o心臟毒性（二代，如阿斯咪唑） 抗組胺藥臨床應(yīng)用 轉(zhuǎn)氨酶升高 皮疹 體重增加 嗜睡（一代） 癲癇 過敏性休克 發(fā)音不清 o以 80年代為界限： o第一代嗜睡： 氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪 o第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪 o第三代：咪唑斯汀， 具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用 o與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、 咪唑類（酮康唑） 抗真菌藥合用時更易發(fā)生不良反應(yīng) ? 167。 有升華性 在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶 其 1%水溶液 pH為 ~ 2. 鑒別反應(yīng) : ? Chlorphenamine Maleate與枸櫞酸醋酐試液 → 水浴加熱 → 顯紅紫色 ? 此為叔胺類反應(yīng) :脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng) ? Chlorphenamine Maleate與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng) → 紅色消失 ? 高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng) ,高錳酸鉀的紅色褪色 ,馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸 OOO HO HOOO HO HH OH O[ O ]H 2 O體內(nèi)代謝 : ? 口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久 ? 主要代謝物 : * N去一甲基 N去二甲基 N氧化 * 馬來酸 → 酒石酸 (羥化 ) 臨床用途 : ? Chlorphenamine Maleate是一種較強的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒 ? 臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多種過敏性疾病 ? 副作用：嗜睡、口渴、多尿 C lNNC lONONC lH 2 NN合成 Cl2/Na2CO3/CCl4 C6H5NH2/HCl C lNN,HCl BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3 HCOOH,DMF/H2O CHCOOHCHCOOH=Chlorphenamine Maleate 四、 鹽酸賽庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride 4154321NH C l121_H2O. .1甲基 4(5H二苯并 [a,d]環(huán)庚三烯 5亞基 )哌啶鹽酸鹽 倍半水合物 臨床用途 : ? Cyproheptadine為三環(huán)類抗組胺藥 ? Cyproheptadine具有較強的 H1受體拮抗作用 (對外周 H1受體選擇性較高 )，并具有輕、中度的抗 5羥色胺及抗膽堿作用 ? 臨床用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病 ? 由于可抑制下丘腦飽覺中樞，有刺激食欲的作用，服用一定時間后可見體重增加 氯雷他定 Loratadine ? 對外周 H1受體有很高的親和力，而對中樞 H1受體的作用卻很低 NNC lOO五、阿司咪唑 哌啶類藥物 又名：息斯敏 FNNNNOH作用特點 : ? 1983年上市 ? 哌啶類選擇性外周 H1受體拮抗劑，曾是廣泛使用的抗過敏藥，強效，作用時間長，不具抗膽堿和局麻作用，不具中樞作用 ? 但有心臟毒性， 1999年由 FDA決定撤出 ? 該藥修改說明書，它不再治皮膚過敏，只治季節(jié)性過敏性鼻炎 o抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系 1. Ar1和 Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取 代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵 合后 ,成為三環(huán)類抗過敏藥物． 2. X＝ N(乙二胺類 )、 O(氨基醚類 )、或 C(丙胺類 ) 3. n通常為 2，芳環(huán)與叔氮原子距離為 ～ nm 4. 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。 ? Cetirizine易離子化，不易通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。乙二胺類 氨基醚類 丙胺類、哌啶類、三環(huán)類 H1受體拮抗劑代表藥物 : ：苯海拉明 ：曲吡那敏 : 馬來酸氯苯那敏 : 鹽酸賽庚啶 ：阿司咪唑 一、鹽酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride ? 氨基醚類抗組胺藥 ? 適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病 ? 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用 H C lNO二、鹽酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride ? 乙二胺類抗組胺藥 ? H1受體拮抗作用較強而持久，具有一定的抗 M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。用于各種類型休克 . H C lHNC H 3H OH OO H鹽酸多巴酚丁胺： 心源性抗休克 H ON H C H 3H OO HH ON H 2H OO HH OH OO HHN C H 3C H 3H OH ON H 2HNC H 3C H 3C H 3O HH OH O .H 2 S O 4*2硫酸沙丁胺醇 不易被酯酶和COMT破壞，口服有效 用途： β2－受體激動劑，平喘 C lH 2 NC lHNO HC H 3C H 3C H 3. H C l芳伯氨基 重氮化 偶合反應(yīng) 3， 5二氯：不被 COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效 側(cè)鏈手性中心 強效選擇性 β2－受體激動劑，心率失常，高血壓病和甲亢患者慎用 瘦肉精 鹽酸克侖特羅 ?第四節(jié) 組胺 H1受體拮抗劑 Histamine H1 Receptor Antagonists 組胺 : Histamine ? 化學(xué)命名 : 4(5)(2氨乙基 )咪唑 ? 體內(nèi)活性物質(zhì) ? 互變異構(gòu)體 : 543 21