【正文】 維護(hù)，防止對(duì)產(chǎn)品造成污染?！湫腿毕菁胺治?，如某產(chǎn)品需低濕控制，生產(chǎn)過程中濕度應(yīng)控制到30%以下，但空調(diào)的調(diào)控能力未能達(dá)到，也未采取其他有效的除濕措施。，如未包含照度的檢查。第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染?！獥l款解讀廠房、設(shè)施在設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入的裝置，同時(shí)強(qiáng)調(diào)避免使用化學(xué)方法進(jìn)行滅鼠、滅蟲對(duì)產(chǎn)品帶來污染風(fēng)險(xiǎn)的要求?！獧z查要點(diǎn)，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設(shè)施使用方法和注意事項(xiàng)，嚴(yán)格按照文件要求進(jìn)行操作，并記錄在冊(cè)；、殺蟲劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品是否造成污染進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及驗(yàn)證確認(rèn)；?！湫腿毕菁胺治?、生產(chǎn)區(qū)門的密封性不嚴(yán)，存在爬行類昆蟲進(jìn)入的風(fēng)險(xiǎn)。第四十四條應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。——條款解讀廠房在設(shè)計(jì)及設(shè)施、設(shè)備安裝時(shí)，需要考慮防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入的控制要求，防止污染、交叉污染和差錯(cuò)的發(fā)生。——檢查要點(diǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)設(shè)有非本區(qū)工作人員的直接通道；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南河北局24 / 13貯存及質(zhì)量控制區(qū)進(jìn)行權(quán)限限制的管理規(guī)定；，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對(duì)個(gè)人衛(wèi)生，更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)；，現(xiàn)場(chǎng)檢查是否按規(guī)定執(zhí)行。——典型缺陷及分析，未明確規(guī)定外來人員進(jìn)入受控區(qū)域的相關(guān)管理要求。，貯存物品區(qū)同時(shí)做為員工通道。第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。——條款解讀藥品生產(chǎn)設(shè)施的竣工圖必須歸檔保存，確?？⒐D的信息與現(xiàn)場(chǎng)一致，以保證設(shè)施維護(hù)、設(shè)備驗(yàn)證、變更控制等工作有效實(shí)施。——檢查要點(diǎn)、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙應(yīng)可以追溯廠房變更改造過程，并了解企業(yè)的變更管理；，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按變更控制管理要求對(duì)圖紙進(jìn)行管理，確保圖紙與實(shí)際布局的一致性；、設(shè)施若有變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分評(píng)估改造對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)過程的影響?！湫腿毕菁胺治?、公用設(shè)施、固定管道建造或改造的相關(guān)圖紙。，沒有版本號(hào)，不能追蹤修訂歷史。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品?！獥l款解讀，為了提高凈化效果，節(jié)約能源，有潔凈度要求的房間盡量符合以下要求：；；，如氣鎖或傳遞窗，氣鎖（閘）室或傳遞窗、風(fēng)淋室的兩側(cè)門應(yīng)當(dāng)有不能同時(shí)打開的裝置（措施）。、設(shè)施、設(shè)備數(shù)個(gè)產(chǎn)品公用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求。評(píng)估報(bào)告內(nèi)容包括公用設(shè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南河北局25 / 135施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項(xiàng)目，以此來確定多產(chǎn)品共用設(shè)施與設(shè)備的可行性；同時(shí)對(duì)于需獨(dú)立設(shè)施或獨(dú)立設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品類型重新進(jìn)行劃分。，根據(jù)藥品所用的物料和產(chǎn)品特性，分為兩個(gè)層次：、設(shè)施和設(shè)備，與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開；，應(yīng)當(dāng)使用專用的設(shè)施和設(shè)備，也可以采用階段性生產(chǎn)或保護(hù)措施?！獧z查要點(diǎn)、設(shè)施、設(shè)備多產(chǎn)品共用的評(píng)估過程。查看評(píng)估報(bào)告，檢查其是否對(duì)公用設(shè)施和設(shè)備、生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、用藥途徑、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此確定多產(chǎn)品共用設(shè)施與設(shè)備的可行性；，如青霉素類藥品的生產(chǎn)企業(yè)：、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；、位置，查看污染風(fēng)險(xiǎn)；，并有凈化處理的驗(yàn)證。，應(yīng)查看企業(yè)評(píng)估同一廠房生產(chǎn)的非藥用產(chǎn)品對(duì)藥品質(zhì)量是否可能產(chǎn)生不利影響。、抗腫瘤品種共用生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)考察其生產(chǎn)設(shè)備、工器具及空調(diào)系統(tǒng)的防護(hù)措施及其不產(chǎn)生妨害的相關(guān)驗(yàn)證；、回風(fēng)或排風(fēng)段的過濾器，拆卸、清洗（如有）和存放均應(yīng)通過有效措施避免對(duì)環(huán)境、人員和其他產(chǎn)品使用的空氣凈化過濾器造成污染；：。包括：物料和產(chǎn)品的暴露等級(jí)和對(duì)人體的有害等級(jí)；、物流、容器流及廢物流可能造成的交叉污染；；。——典型缺陷及分析、設(shè)施、設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告不充分。第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)?！獥l款解讀“有序存放”，強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防。、放置地點(diǎn)需要根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際進(jìn)行計(jì)算和預(yù)留，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：：必需的接收和暫存間以及物料運(yùn)輸、存放空間；：設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、中轉(zhuǎn)站、待包裝品和包裝；：必需的暫存間和成品運(yùn)輸、存放空間；：原輔材料、中間產(chǎn)品、成品?！獧z查要點(diǎn)；“有序存放”；、包裝材料等是否有清潔措施；，檢查物料、中間產(chǎn)品、成品貯存區(qū)域的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；：生產(chǎn)操作區(qū)、物料和產(chǎn)品中轉(zhuǎn)站、物料緩沖間、物流走廊、模具間、容器具存放間等，其面積及空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南河北局26 / 135；極易造成污染的物料，必要時(shí)可設(shè)置專用出入口；，電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)。必需設(shè)置時(shí)，電梯前應(yīng)設(shè)置氣閘室或其他確保潔凈區(qū)空氣潔凈度的措施；，但盡量減少與物流的交叉；、交叉污染、差錯(cuò)或遺漏的有效措施。——典型缺陷及分析、貯存區(qū)標(biāo)識(shí)不齊全。、貯存區(qū)的空間與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。，加工過的物料與未加工物料放在同一墊板上，且容器無物料名稱。第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻??？诜后w和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中 D 潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?！獥l款解讀，強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝控制需要設(shè)置溫濕度條件；對(duì)不同潔凈級(jí)別之間的壓差，進(jìn)一步控制低潔凈級(jí)別對(duì)高潔凈級(jí)別區(qū)域的污染影響，考慮壓差計(jì)的誤差范圍，由原98 版GMP規(guī)范規(guī)定的“5Pa”修訂為“10Pa”，以保證合理、可靠的壓差，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境。：（空調(diào)系統(tǒng)新風(fēng)量 10%30%） 噪聲等 IS014644標(biāo)準(zhǔn)劃分原則，設(shè)置為 A/B/C/D四個(gè)級(jí)別。其設(shè)置原則、劃分原則、監(jiān)測(cè)要求在附錄一無菌制劑第三章“潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)”中均有系統(tǒng)介紹。，修訂為參照 D 級(jí)區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)置相關(guān)凈化空調(diào)系統(tǒng)，其HVAC 系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要考慮以下因素的控制：： 防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源； 生產(chǎn)廠房應(yīng)維持與外界成正壓狀態(tài)。： 合理的梯度壓差； 必要時(shí)通過置換方式（低壓差，高流量）、壓差方式（高壓差，低氣流）或物理屏障方式實(shí)現(xiàn)防護(hù)功能。；； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南河北局27 / 135（廢氣）中的粉塵處理?！獧z查要點(diǎn)、潔凈區(qū)換氣次數(shù)（或風(fēng)速）、溫濕度監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)品生產(chǎn)工序環(huán)境要求與要求是否一致：；對(duì)于相同潔凈級(jí)別區(qū)域，考慮不同操作間壓差的要求，為防止交叉污染，其它功能區(qū)與稱量、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵量大的房間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻群蜌饬髁飨颍?、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域的潔凈級(jí)別應(yīng)當(dāng)符合要求；應(yīng)有對(duì)環(huán)境微生物監(jiān)控及控制的措施；“原料藥”附錄的相關(guān)要求；非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照 D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。、壓差和溫濕度監(jiān)測(cè)記錄，數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)完整，并關(guān)注偏差的處理措施；；檢查監(jiān)控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄；監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)超過限度時(shí)的處理措施及記錄，對(duì)定期監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)估的資料?！湫腿毕菁胺治?，如某產(chǎn)品需低濕控制，生產(chǎn)過程中濕度應(yīng)控制到30%以下，但空調(diào)的調(diào)控能力達(dá)不到。，出現(xiàn)超標(biāo)情況，未采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，未按照偏差管理制度?zhí)行；溫濕度記錄與實(shí)際不符合。，不能充分證明該區(qū)域的粉塵不外泄。第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。——條款解讀。、光潔、平整、不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗，以減少灰塵集聚和便于清潔。，平整、無縫隙、耐磨、耐腐蝕、耐沖擊、不易積靜電、易除塵清洗。、平整、不易積塵、易于清洗、密封性能良好。門窗不應(yīng)采用易引起微生物繁殖的材料。門窗與潔凈室內(nèi)壁應(yīng)平整，不應(yīng)設(shè)門檻，不留窗臺(tái)。潔凈室門的寬度應(yīng)當(dāng)滿足生產(chǎn)設(shè)備的安裝、修理、更換的需要。——檢查要點(diǎn)（區(qū)）施工驗(yàn)收文件，有關(guān)材料材質(zhì)應(yīng)當(dāng)符合規(guī)定，核對(duì)廠房施工、驗(yàn)收文件，每步驗(yàn)收均應(yīng)有記錄；（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封性應(yīng)良好；、清潔、消毒的管理規(guī)程及相關(guān)記錄應(yīng)完整?！湫腿毕菁胺治?、管線穿頂棚及墻壁密封不嚴(yán)。、清潔、消毒與文件規(guī)定不符。、頂棚、地面的選材不合適，積塵、不易清潔。第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。——條款解讀在原有的潔凈區(qū)墻壁與設(shè)備、管路連接處裝修要求的條款基礎(chǔ)上，提出公用系統(tǒng)、設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)不得對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響的要求。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南河北局28 / 135——檢查要點(diǎn)、維護(hù)的文件規(guī)定，并有定期檢查、維護(hù)記錄，確認(rèn)相關(guān)的維護(hù)工作應(yīng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部進(jìn)行；（區(qū)）內(nèi)的各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，不應(yīng)存在不易清潔的部位；、便于擦拭，外殼不易銹蝕的小型暗裝配電箱及插座箱，潔凈區(qū)內(nèi)不宜設(shè)置大型落地安裝的配電設(shè)備；，應(yīng)選用不易積塵、便于擦拭、易于消毒滅菌的潔凈電話。——典型缺陷及分析，易積塵、不易清潔。第五十一條排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒?！獥l款解讀，進(jìn)一步明確增加對(duì)排水裝置的具體技術(shù)要求。，其他潔凈室內(nèi)設(shè)置水池和地漏時(shí)，要求地漏材質(zhì)不易腐蝕，內(nèi)表面光潔，易于清潔，有密封蓋，并應(yīng)耐消毒。，地面排水管路應(yīng)設(shè)隔離裝置或水封，防止倒灌。、布局和維護(hù)應(yīng)能降低微生物污染，有空氣阻斷裝置，能夠防止污染氣體從下水道進(jìn)入潔凈區(qū)?！獧z查要點(diǎn)、水池等排水設(shè)施的位置、區(qū)域、安裝情況；水池、地漏是否有防止倒灌的裝置，是否易清潔、耐腐蝕；，如有，查看其深淺程度是否能夠滿足清潔和消毒的要求； 級(jí)、B級(jí)的潔凈室（區(qū)）內(nèi)禁止設(shè)置排水溝、地漏?！湫腿毕菁胺治?，難以對(duì)地漏清潔、消毒。、水封過淺，無法形成水封。，排污水時(shí)溢至周圍地面。第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行?！獥l款解讀，因稱量操作實(shí)際處于暴露狀態(tài)，強(qiáng)調(diào)稱量室的專用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生。，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設(shè)計(jì)時(shí)需考慮以下因素：；；，如存儲(chǔ)區(qū)、走廊、生產(chǎn)區(qū)；；；，如鏟子、量筒等?！獧z查要點(diǎn)（即潔凈級(jí)別），設(shè)置專門的稱量設(shè)施，如層流罩、手套箱等；應(yīng)有效控制粉塵擴(kuò)散、交叉污染并保護(hù)操作人員；：操作、清潔、維護(hù)并配有相關(guān)記錄；查看稱量用器具管理的書面規(guī)程及清潔記錄、狀態(tài)標(biāo)識(shí)以及校驗(yàn)與量程的選型等； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南河北局29 / 135，有相關(guān)確認(rèn)文件?！湫腿毕菁胺治觯荒苡行П苊馕廴?、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔?！獥l款解讀，避免交叉污染的方法。、獨(dú)立的除塵系統(tǒng)、專門的區(qū)域或房間等手段?！獧z查要點(diǎn)，進(jìn)行有效監(jiān)控以滿足要求。如固體制劑生產(chǎn)過