【正文】 循序漸進(jìn)疫苗研制和免疫效果艾滋?。ˋIDS）概念：艾滋?。ˋIDS）是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）的簡稱，由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染引起的致命性慢性傳染病。本病主要通過性接觸和體液途徑傳播。其特征是HIV特異性侵犯人體免疫系統(tǒng)的中樞部分—CD4+T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損，最后并發(fā)各種嚴(yán)重的機(jī)會性感染和惡性腫瘤，導(dǎo)致AIDS。一、病原學(xué):HIV的結(jié)構(gòu)：（1）分類 逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞科。（2）形態(tài)結(jié)構(gòu) 電鏡下呈球型顆粒，直徑100nm左右。見下圖： 外膜蛋白gp120(與CD4+受體特 異性結(jié)合） 外層 類脂包膜—外殼糖蛋白 透膜蛋白gp41（協(xié)助HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞）HIV 核心蛋白 p24及基質(zhì)蛋白p18 gag→控制p24 p18合成 核心 RNA基因 pol→控制復(fù)制蛋白合成（p68 DNAP） env→控制合成gp120 gp41 RNA逆轉(zhuǎn)錄酶P68 DNAP HIV理化特性：HIV抵抗力較弱。對HBV有效的消毒劑亦對HIV有良好的滅活作用。HIV對紫外線不敏感。二、流行病學(xué):（一）傳染源病人、無癥狀HIV攜帶者（重要） HIV存在的組織：血液、精液、陰道分泌物（HIV量大）。成為最重要的傳染源。氣管分泌物、漿膜腔液、CSF、唾液、淚液、母乳亦有傳染性。（二）傳播途徑1. HIV的性傳播：是世界上HIV傳播的首要原因。2. 血液傳播：（1）靜脈吸毒 （2）輸血及血制品 （3）醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露 （4）醫(yī)源性傳播：針灸、手術(shù)、內(nèi)鏡檢查作為潛在的傳播途徑，也應(yīng)引起注意。（5）蚊蟲叮咬不傳染AIDS。3. 母嬰垂直傳播：孕婦HIV陽性，則新生兒感染HIV的機(jī)率為11%—60%.包括：（1）胎盤傳播 機(jī)率為30%—40%。（2）分娩傳播 新生兒接觸宮頸和陰道分泌物而感染，機(jī)率為50%。（3）母乳喂養(yǎng)傳播 機(jī)率為10%—20%。HIV陽性孕婦低T4淋巴細(xì)胞數(shù)和高血漿病毒能增加傳染給新生兒的危險性。（三）高危人群男同性戀者、性亂交者、性病患者、靜脈吸毒者、應(yīng)用進(jìn)口血制品（1996年以前）。發(fā)病年齡主要是50歲以下青壯年。三﹑HIV感染者主要的免疫病理改變及機(jī)制：包括：（1）T4淋巴細(xì)胞數(shù)量的進(jìn)行性減少；（2）T4淋巴細(xì)胞功能受損；（3）異常免疫激活?，F(xiàn)分述如下：（一） CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少⒈ 規(guī)律性，一般分四期：⑴ 原發(fā)感染期 CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量一過性迅速減少。未經(jīng)治療多數(shù)HIV感染者可自行恢復(fù)至正常或接近正常水平。此期大約在一年內(nèi)。⑵ 無癥狀期 CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量持續(xù)緩慢減少。T4淋巴細(xì)胞數(shù)多在（）109/L之間。109/LT4淋巴細(xì)胞。 多數(shù)HIV感染者持續(xù)約八年左右。⑶ AIDS前期 CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量較快速減少。多數(shù)HIV感染者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)在（）109/L之間，持續(xù)約二年左右。4 AIDS期 CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量再次快速減少。未經(jīng)治療多數(shù)患者CD4+109/L以下或0。時間在數(shù)月至二年內(nèi)。 ⒉ CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量較減少的機(jī)理：可能與下列多因素有關(guān)：（1） CD4+T淋巴細(xì)胞破壞增加： HIV直接（致靶細(xì)胞病變）或間接（通過CTL，細(xì)胞凋亡）殺死CD4+T淋巴細(xì)胞是導(dǎo)致減少的主要原因。（2） CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生減少： HIV侵犯胸腺細(xì)胞，使naiveCD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生減少，導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。（3） 淋巴組織扣留外周血的CD4+T淋巴細(xì)胞：⒊ CD4+T淋巴細(xì)胞減少的臨床意義：（1）疾病分期 分三期 ＞109/L；（）109/L；＜109/L。（2）幫助判斷HIV感染的臨床合并癥。（3）幫助確定抗HIV藥物治療的適應(yīng)癥。（4）判斷機(jī)會性感染預(yù)防性治療的適應(yīng)癥。（5）是抗HIV藥物療效的重要指標(biāo)。 （二） CD4+T淋巴細(xì)胞功能受損1. CD4+T淋巴細(xì)胞的功能受損的規(guī)律：HIV感染→CD4+T淋巴細(xì)胞免疫功能缺失，包括IL2↓和CD4+T淋巴細(xì)胞對特異性抗原（如結(jié)核菌抗原、CMV抗原等）的反應(yīng)活化能力降低→機(jī)會性感染。 規(guī)律：先失去對HIV抗原的活化能力（P24）→AIDS期完全喪失對所有刺激原的活化反應(yīng)能力。2. CD4+T淋巴細(xì)胞功能受損的機(jī)理可能的原因：①T輔助細(xì)胞1（Th1）被Th2代替；②免疫耐受；③抗原傳遞細(xì)胞（APC）功能受損。（三）異常的免疫激活 HIV感染→T淋巴細(xì)胞高度激活→T4，T8表達(dá)CD25（IL2受體）、Fas蛋白（凋亡因子）水平異常升高。且與HIV血漿病毒載量呈正相關(guān)。 T淋巴細(xì)胞的激活 HIV復(fù)制，感染新的T4淋巴細(xì)胞 加速T4淋巴細(xì)胞免疫功能的破壞四、機(jī)體對HIV的免疫反應(yīng)：HIV進(jìn)入人體后，機(jī)體免疫系統(tǒng)對之產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，雖不能完全清除病毒，但在一定的時間內(nèi)可有效地控制HIV的復(fù)制。（一） 抗HIV的特異性體液免疫：HIV進(jìn)入人體后3～12周，人體免疫系統(tǒng)即產(chǎn)生針對HIV結(jié)構(gòu)蛋白的各種特異性抗體，包括抗GP1GP4P2P1RT（逆轉(zhuǎn)錄酶）、nef（負(fù)性因子）等抗體，但除了抗GP120的中和抗體具有抗病毒的作用外，余均無保護(hù)作用，屬于HIV感染的標(biāo)志性抗體。特異性體液免疫在抗HIV感染中的作用是有限的。（二）抗HIV的特異性細(xì)胞免疫：主要有抗HIV的特異性CD4+T細(xì)胞免疫反應(yīng)和抗HIV的特異性CD8+T細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytotoxicT lymphocyte，CTL）免疫反應(yīng)。T4細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的中樞細(xì)胞，在抗HIV的特異性免疫中起重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，長期無癥狀生存的HIV感染者，保持著有效的特異性抗HIV T4細(xì)胞免疫反應(yīng)。但這些對HIV有活化反應(yīng)的T4細(xì)胞，更易受到HIV的攻擊，這也是為什么大部分感染者在早期就喪失了對HIV抗原的特異性T4細(xì)胞活化反應(yīng)能力的原因。T8細(xì)胞是特異性細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，通過分泌各種細(xì)胞因子，殺死被感染的靶細(xì)胞。CTL是機(jī)體抗HIV最主要的免疫細(xì)胞，也是目前HIV疫苗研究的重點之一。90%以上處于原發(fā)感染者，體內(nèi)能檢出CTL。五、臨床表現(xiàn):本病潛伏期2—10年。HIV進(jìn)入人體后分四期，分述如下：（一）Ⅰ期 急性感染期60% HIV感染者2周出現(xiàn)。特點：癥狀越重，進(jìn)展越快。主要表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、乏力、皮疹、淋巴結(jié)腫大—血清病樣表現(xiàn)。檢測：；；（CD4/CD8）；（二）Ⅱ期 無癥狀感染期由原發(fā)HIV感染或急性感染癥狀消失后延伸而來。持續(xù)2—10年。無癥狀，靠實驗室檢測：；；（CD4/CD8）；。（三）Ⅲ期 持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大期（PGL） 除腹股溝以外兩個或兩個以上部位淋巴結(jié)腫大、直徑大于1cm、持續(xù)3個月以上。 淋巴結(jié)特點：質(zhì)韌、活動、無壓痛。檢測：CD4+T淋巴細(xì)胞（）109/L（四）Ⅳ期 AIDS期主要表現(xiàn)為由于免疫功能缺陷所導(dǎo)致的繼發(fā)性機(jī)會性感染或惡性腫瘤的癥狀。⒈ 體質(zhì)性疾?。杭窗l(fā)熱、乏力、不適、盜汗、厭食、體重下降，慢性腹瀉和易感冒等癥狀。除全身淋巴結(jié)腫大外，可有肝脾腫大。 ⒉ 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：除以上癥狀外，出現(xiàn)頭痛、癲癇、進(jìn)行性癡呆，下肢癱瘓等。⒊ 機(jī)會性感染： 機(jī)會性感染是艾滋病患者最常見的且往往最初的臨床表現(xiàn)。主要病原體有卡氏肺囊蟲、弓形體、隱孢子蟲、念珠菌、組織胞漿菌，鳥分枝桿菌、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等。其中卡氏肺囊蟲性肺炎（PCP）最為常見，起病緩慢，以發(fā)熱乏力、干咳和進(jìn)行性呼吸困難為主要癥狀，而肺部體征不明顯。血氣分析常有低氧血癥。診斷可作痰液檢查及經(jīng)支氣管鏡活檢或肺泡灌洗，必要時開胸活檢。其它機(jī)會性感染臨床表現(xiàn)常呈多系統(tǒng)、播散性、進(jìn)行性和復(fù)發(fā)性炎癥，可引起肺炎、食管炎、腸炎、直腸肛管炎，皮膚損害、腦炎、腦膜炎、顱神經(jīng)炎甚至全身性感染等。⒋ 惡性腫瘤:（1）卡氏肉瘤（Kaposi sara）。 最為常見，多見于青壯年，起病緩隱襲，肉瘤呈多灶性，不痛不癢，除皮膚廣泛損害外，常累及口腔、胃腸道、淋巴結(jié)等。（2）其它惡性腫瘤 包括原發(fā)性腦淋巴瘤、何杰金氏病，非何杰金淋巴瘤和淋巴網(wǎng)狀惡性腫瘤等。⒌ 其它疾病如自身免疫性血小板減少性紫癜、兒童慢性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等。HIV感染者在5年內(nèi)有20～50%發(fā)展為艾滋病相關(guān)綜合征，10～30%發(fā)展為典型艾滋病。一旦發(fā)生并發(fā)有機(jī)會性感染及惡性腫瘤的典型艾滋病，則預(yù)后極差。發(fā)病后1年病死率50%以上，4～5年幾近100%。檢測：CD4+T淋巴細(xì)胞＜109/L六、實驗室檢測:（一）常規(guī)檢查：WBC,血色素，RBC及PLA均有不同程度減少。尿蛋白常呈陽性。（二）病原體檢測及免疫學(xué)檢查1. HIV1抗體檢測：P24抗體和GP120抗體。ELISA法—初篩試驗WB（免疫印跡試驗法）和SRIP（固相放射免疫沉淀試驗）—確定試驗。2. HIV抗原檢測：ELISA法—HIV P24抗原。3. HIV定量測定：RTPCR—HIVRNA定量。4. 免疫功能檢測：CD4+/CD8+＜正常 CD4+T淋巴細(xì)胞（）109/L。CD8+T淋巴細(xì)胞（）109/L。七、診斷：（一）臨床診斷急性感染：高危因素+類似血清表現(xiàn)；慢性感染：流行病史+嚴(yán)重機(jī)會性感染或腫瘤。高危人群有以下兩項或以上者應(yīng)懷疑，進(jìn)一步檢查1. 近期體重下降10%以上；2. 咳嗽或腹瀉超過1個月；3. 持續(xù)或間歇性發(fā)熱超過1個月；4. 全省淋巴結(jié)腫大；5. 反復(fù)帶狀皰疹或慢性播散性HSV感染；6. 口咽念珠菌??；7. 無明原因出現(xiàn)的各種神經(jīng)系統(tǒng)病變。 （二）實驗室檢查 ELISA法抗—HIV抗體連續(xù)2次陽性再作蛋白印跡法或固相放射免疫沉淀等確證試驗等。八、治療： 目前尚無根治HIV感染的藥物。以綜合治療為主。包括以下方面：① 抗HIV治療；②預(yù)防和治療機(jī)會性感染；③增加機(jī)體免疫功能；④一般支持療法；⑤心理關(guān)懷。（一）抗HIV病毒治療目的：① 使HIV—RNA載量下降，小于50copes/ml。② 長期抑制HIV的復(fù)制。③ 減少耐藥性的發(fā)生。④ 重建或部分重建免疫功能。 抗HIV病毒藥物的分類：共16種名稱及 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶 抑 制 劑 蛋 白 酶 抑 制 劑分類 核 苷 類(NRTI) (PI) 非 核 苷 類(NNRTI)作用部位 HIV 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶 蛋白合成酶 Zidovudine(AZT) Nevirapine Saquinavir(Invirase)藥 齊多夫定 奈非雷平 沙奎那韋Didanosine(ddI,Videx) Delavirdine Indinavir(Crixian) 雙脫氧肌苷 地拉韋定 英地那韋Dideoxycytidine(DDC) Efavirenz Ritonavir(Norvir)物 雙脫氧胞苷 施多寧 利托那韋Stavudine(D4T) Nelfinavir(Viracept) 司他夫定 奈非那韋Lamivudine(3TC) 拉米夫定Abacavir(ABC)阿布卡韋（二）機(jī)會性感染的治療 AIDS死亡的主要原因是機(jī)會性感染。 機(jī)會性感染要針對不同的病原選擇有效的藥物治療。 （三）免疫治療： 基因重組ILα胸腺肽等對AIDS免疫功能重建都有積極意義。 九、預(yù)防： 以切斷傳播途徑為主的預(yù)防措施。目前尚無疫苗預(yù)防。意外損傷的緊急處理：* 意外損傷的感染率不到1%（%）；* 立即將受傷局部血液擠出，并進(jìn)行局部消毒；* 在傷后的48小時內(nèi)進(jìn)行三聯(lián)預(yù)防用藥（AZT+3TC+IDV）；* 在傷后的6周、12周、6個月時進(jìn)行有關(guān)血清學(xué)檢查。 34