【導(dǎo)讀】曾蘇主編，《手性藥物與手性藥理學(xué)》，浙。郭宗儒編著，《藥物化學(xué)總論》第2版，中。卡米爾·喬治·微爾穆特主編，遲玉明主譯，《創(chuàng)新藥物化學(xué)》，廣東世界圖書出版公司，在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組。手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)。境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。各國(guó)藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥。平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)的要求。上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。合物稱為立體異構(gòu)體。的基團(tuán)時(shí)，該碳原子被稱為不對(duì)稱中心或手性中心。分子中若含有n個(gè)手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個(gè)立。在對(duì)映體之間，相應(yīng)的手性。對(duì)映體之間，除了使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的程度相同。最常見的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若。原子構(gòu)成的手性物質(zhì)也會(huì)有兩種不同的R和S構(gòu)型，其他的手性因素有手性平面、手性軸等，另外叔。胺和取代聯(lián)苯具有不穩(wěn)定的手性因素。

　　

【正文】 3O C H3C O O C H3OOOOO C H3H3C O O CO C H3H3C O O COO( + ) 聯(lián) 苯 雙 酯 ( ) 聯(lián) 苯 雙 酯對(duì)映體有不同或相反的藥理活性 ? 一種對(duì)映體為另一對(duì)映體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 ? 對(duì)映體具有相反的作用 ? 一種對(duì)映體主要具有治療作用，另一種對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用 ? 兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用，都可作為治療藥 ? 對(duì)映體作用的互補(bǔ)性 一種對(duì)映體為另一對(duì)映體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 ? R()異丙腎上腺素是 ?1受體激動(dòng)劑，而其 S(+)異構(gòu)體則以大約相當(dāng)?shù)挠H和性作為 R()體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 H OH O( R )HN C H 3C H 3O H2 04 06 08 01 0 0平滑肌收縮％ l dl d 105 104 103 102 一種對(duì)映體為另一對(duì)映體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 ? 多巴酚丁胺（ Dobutamine） R()型對(duì)映體對(duì) ?1受體的激動(dòng)作用強(qiáng)于 S(+)型，而對(duì) ?受體呈拮抗作用；反之 S(+)型對(duì)映體對(duì) ?受體呈激動(dòng)作用。 H OH OHNC H 3O HH OH OHNC H 3O HR ( ) D o b u t a m i n eS ( + ) D o b u t a m i n e對(duì)映體具有相反的作用 ? 巴比妥類化合物 ? 其 S()體是鎮(zhèn)靜藥，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用；而 R(+)體則是驚厥劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用。左旋體的作用更強(qiáng)，因此其外消旋體表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用。 N HN HOOOH 3 CC H 3 C H 3C 2 H 5一種對(duì)映體主要具有治療作用， 另一種對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用 ? 靜脈麻醉藥氯胺酮（ Ketamine） S(+)異構(gòu)體有分離麻醉作用，而 R()異構(gòu)體則可產(chǎn)生興奮和精神紊亂。 C lN H C H 3C lN H C H 3O OS ( + ) K e t a m i n e R ( ) K e t a m i n e一種對(duì)映體主要具有治療作用， 另一種對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用 ? 噴他佐辛（ Pentazocine）的鎮(zhèn)痛作用主要源于左旋體，右旋體幾乎無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但可增加出汗，使病人緊張煩躁。 N C H3C H 3HH 3 CC H 3HH O一種對(duì)映體主要具有治療作用， 另一種對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用 ? 司來吉蘭（ Selegiline）是單胺氧化酶抑制劑，用于抗抑郁，其治療作用來源于左旋體。右旋體不但無(wú)治療作用，而且其代謝物 (+)安非他明（ Amphetamine）有中樞興奮作用，因此臨床以R()體供用。 ( R ) C H 3NH 3 CC H( S ) C H 3N H 2Selegiline Amphetamine 兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用， 都可作為治療藥 ? 右丙氧芬（ Dextropropoxyphene）具鎮(zhèn)痛作用，其對(duì)映體左丙氧芬（ Levopropoxyphene）無(wú)鎮(zhèn)痛作用但卻是有效鎮(zhèn)咳藥。兩者分別藥用，商品名也呈鏡像。 ( S )OC H3NH3CC H3H3COH( R )OH3CNC H3H3CC H3OH2 R , 3 S ( + ) P r o p o x y p h e n eD A R V O N2 S , 3 R ( ) P r o p o x y p h e n eN O V R A D兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用， 都可作為治療藥 ? 奎寧－奎尼?。?quinine－ quinidine）兩個(gè)異構(gòu)體都有抗瘧、解熱、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎寧主要用于解熱和抗瘧，奎尼丁對(duì)心肌作用更強(qiáng)，用于心房纖顫和其他心律不齊。 ( S )NHHC( S )HHH ONH3C OH2C( S )NHHC( R )HO HHNH3C OH2CQ u i n i d i n e( + ) 8 S : 9 SQ u i n i n e( ) 8 S : 9 R兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用， 都可作為治療藥 ? 左旋咪唑（ levamisole）有驅(qū)蟲和免疫刺激作用，而右旋咪唑（ dextramisole）有抗抑郁作用。 NS( S )NNS( R )NS ( ) l e v a m i s o l e R ( + ) d e x t r a m i s o l e對(duì)映體作用的互補(bǔ)性 ? 普萘洛爾的 S()對(duì)映體的 ?受體阻斷作用比R(+)體強(qiáng)約 100倍，而后者對(duì)鈉通道有抑制作用。所以，外消旋體的抗心律失常作用比任何一個(gè)對(duì)映體單獨(dú)用藥的作用都要好。 O NHO HC H 3C H 3*手性藥物的毒理學(xué) ? 對(duì)映體之一有毒性 ? 對(duì)映體生物轉(zhuǎn)化增加毒性 ? 沙立度胺事件 對(duì)映體之一有毒性 ? 抗風(fēng)濕藥青霉胺（ Penicillamine） D型無(wú)生物毒性，而 L型毒性強(qiáng)且具潛在的致癌作用。 S HH 3 CH 3 CC O O HN H 2DPenicillamine 化合物 緩沖液 腎 肝 L青霉胺 12 55 27 D青霉胺 7 青霉胺的致突變選擇性 對(duì)映體生物轉(zhuǎn)化增加毒性 ? 局麻藥丙胺卡因（ Prilocaine）兩種對(duì)映體的局麻作用相近，其 S(+)型水解緩慢，但R()對(duì)映體可迅速水解生成導(dǎo)致高鐵血紅蛋白癥的甲苯胺，具有血液毒性。 HN( R )NHC H 3C H 3C H 3OC H 3N H 2沙立度胺（ Thalidomide）事件 ? 在 20世紀(jì) 60年代出現(xiàn)的沙立度胺事件，成為藥學(xué)史上的沉痛教訓(xùn)。 ? R(+)和 S()沙立度胺都有鎮(zhèn)靜作用，可用于緩解妊娠婦女的晨吐反應(yīng)，因而我國(guó)仿制時(shí)將其稱為“反應(yīng)?！?。 S()沙立度胺還有免疫抑制活性。 ? 無(wú)數(shù)婦女服用了消旋藥物，減輕了反應(yīng)，但隨后產(chǎn)下了數(shù)千例畸胎。 NOON HOO沙立度胺（ Thalidomide）事件 ? 原因出自代謝產(chǎn)物。 S()沙立度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成鄰苯二甲酰亞胺基戊二酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎。而 R(+)異構(gòu)體不易與代謝水解的酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。 NOO( S )N HOO NOOC O O HC O O H沙立度胺（ Thalidomide）事件 ? 沙立度胺手性中心具有中等強(qiáng)度的酸性，室溫下在 DMF水溶液中立體異構(gòu)化非常慢。當(dāng) pH 異構(gòu)化速度加快，進(jìn)一步將溫度升高到 37186。C時(shí)，外消旋化的 t1/2=。在血清白蛋白溶液中，于37186。C 、 pH t1/2減少到，因此在血液中存在的 R和 S沙立度胺應(yīng)該是等量的。 ? 手性藥物的藥物化學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析及制藥化學(xué)已成為近代藥學(xué)研究的一個(gè)重要方向。 手性藥物研究中實(shí)際考慮因素 ? 劣映體本身或其代謝物產(chǎn)生毒副作用，不再使用外消旋體。 ? 對(duì)映體之間相互作用有利，仍使用外消旋體。 ? 在手性藥物研發(fā)領(lǐng)域，制藥工業(yè)目前的總趨勢(shì)是，將外消旋體轉(zhuǎn)換成單一對(duì)映體，不僅提高質(zhì)量，還延長(zhǎng)藥物壽命。 ? 外消旋體和其兩種單一對(duì)映體是不同的 3種實(shí)體，要分別研究。去除分子中不必要的手性中心，可有效減少相應(yīng)的工作量。 本章要求 ? 掌握手性藥物的一般概念 ? 理解手性藥物在藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等方面存在哪些差異，及因何表現(xiàn)出這些差異 ? 能夠運(yùn)用手性藥物的相關(guān)理論解釋實(shí)際問題