【正文】 其他資源，例如頻率信息（：// 。),43二級(jí)結(jié)構(gòu)，序列和線粒體轉(zhuǎn)移RNA的比對(duì)（：// mamittrna。），44線粒體單倍體（：// 。)45和其他信息（：//。org / ），46可能證明在解釋線粒體變異中是有用的。鑒于評(píng)估線粒體變異的難度，尚未包含單獨(dú)的證據(jù)清單。但是，任何證據(jù)都需要加以注意（對(duì)于審查，參見參考文獻(xiàn)47）。線粒體基因中的基因編碼轉(zhuǎn)移RNA以及蛋白質(zhì)。因此，評(píng)估氨基酸變化僅與編碼蛋白質(zhì)的基因相關(guān)。類似地，由于許多線粒體突變是錯(cuò)義突變，缺失突變的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可能不會(huì)有幫助。因?yàn)槿笔蛔冊(cè)诖蠖鄶?shù)線粒體基因中不符合已知的變異譜，所以它們的意義可能是不確定的。雖然線粒體突變通常是母體遺傳的，但它們可能是零星的，但是由于異質(zhì)性可能低于測(cè)定的檢測(cè)水平或組織之間的差異，因此難以評(píng)估從頭突變。異質(zhì)性水平可能有助于家族內(nèi)發(fā)生的變異表達(dá)和減少的外顯率。然而，異質(zhì)性和疾病嚴(yán)重程度的百分比之間仍然缺乏相關(guān)性。47肌肉，肝臟或尿液可能是可用于臨床評(píng)估的額外標(biāo)本。 未檢測(cè)到的異質(zhì)性也可能影響病例，病例對(duì)照和家族一致性研究的結(jié)果。 此外，功能研究不容易獲得，盡管評(píng)估肌肉形態(tài)可能是有幫助的（即，存在粗糙的紅色纖維）。 顯示因果關(guān)系的頻率數(shù)據(jù)和已發(fā)表的研究可能通常是清單上唯一可評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。 線粒體疾病的另一種工具可能是單體組分析，但這可能不代表臨床實(shí)驗(yàn)室使用的常規(guī)方法，臨床相關(guān)性不易解釋。應(yīng)考慮測(cè)試與線粒體疾病相關(guān)的核基因，因?yàn)楹嘶蛑械耐蛔兛赡苁茄趸约膊』蛘{(diào)節(jié)線粒體變異的原因。藥物基因組學(xué)在與藥物代謝相關(guān)的基因中建立突變的影響是有挑戰(zhàn)性的，部分原因是表型僅在使用藥物時(shí)顯而易見。 然而，已經(jīng)描述了與藥物功效和不良事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因中的突變，并且越來越多地用于臨床護(hù)理。 基因摘要和臨床相關(guān)的突變可以在藥物基因組學(xué)知識(shí)庫（：//）中找到48。細(xì)胞色素P450基因家族的等位基因和命名可從。雖然對(duì)PGx突變的解釋超出了本文件的范圍，但我們還將討論與PGx結(jié)果的解釋和報(bào)告相關(guān)的挑戰(zhàn)和差異。等位基因，其通常表示單倍型，或相同等位基因上的突變的組合。 使用過時(shí)的參考序列的傳統(tǒng)核苷酸編號(hào)仍在應(yīng)用中。 使用當(dāng)前參考序列將傳統(tǒng)命名法轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，但是對(duì)于具有下一代測(cè)序的信息學(xué)應(yīng)用是必要的。已經(jīng)在PGx基因中鑒定了許多類型的突變，例如截短，錯(cuò)義，缺失，重復(fù)（功能性和非功能性等位基因）和基因轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致功能性，部分功能（功能下降或降低）和非功能性（空）等位基因。 解釋序列突變通常需要從檢測(cè)到的突變的組合確定單倍型。 單倍型通?；诜N群頻率和已知的變異關(guān)聯(lián)而不是直接針對(duì)染色體相（分子單倍型）進(jìn)行測(cè)定。此外，對(duì)于許多PGx基因（特別是編碼酶的基因的突變），總體表型來自外來型，其是兩個(gè)等位基因上的突變或單倍型的組合。 因?yàn)镻Gx突變不直接引起疾病，使用與代謝相關(guān)的術(shù)語（快速，中等，差）。 療效（耐藥，敏感，敏感）。 或“風(fēng)險(xiǎn)”，而不是致病性，可能更合適。 需要進(jìn)一步的命名和解釋指南來確定這一領(lǐng)域的一致性。常見的復(fù)雜疾病與孟德爾疾病不同，識(shí)別常見的復(fù)雜疾病基因，例如有助于2型糖尿病，冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓的基因，在很大程度上依賴于基于人群的方法（例如，全基因組關(guān)聯(lián)研究）而不是家族 ,51。目前，許多全基因組關(guān)聯(lián)研究報(bào)告已經(jīng)導(dǎo)致了1200多種常見，復(fù)雜疾病和性狀的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的編目。然而，大多數(shù)這些突變?cè)诜侵薜貐^(qū)，并且需要進(jìn)行另外的研究來確定任何突變是否通過對(duì)調(diào)節(jié)元件的影響而直接導(dǎo)致因果關(guān)系。常見的，復(fù)雜的風(fēng)險(xiǎn)等位基因通常會(huì)導(dǎo)致較低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，常用的復(fù)雜風(fēng)險(xiǎn)等位基因檢測(cè)對(duì)于患者護(hù)理的效用尚不清楚，而將多個(gè)標(biāo)記物組合成累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的模型往往有缺陷，通常不如傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，如家族史，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和非致命性臨床表型55,56。此外，幾乎所有常見疾病中，風(fēng)險(xiǎn)等位基因只能解釋人口多達(dá)10％的差異，即使該疾病具有高遺傳性。鑒于問題的復(fù)雜性，該建議并不涉及復(fù)雜性狀等位基因的解釋和報(bào)告。然而，我們認(rèn)識(shí)到，在孟德爾基因測(cè)序過程中鑒定出這些等位基因中的一些，因此需要在偶然發(fā)現(xiàn)時(shí)如何報(bào)告這些等位基因的指導(dǎo)。術(shù)語“致病性”和“可能致病性”在這種情況下是不合適的，即使該關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是有效的。在制定更好的指導(dǎo)之前，臨時(shí)解決方案是將這些突變報(bào)告為“風(fēng)險(xiǎn)等位基因”或在診斷報(bào)告中單獨(dú)的“其他可報(bào)告”類別。病例對(duì)照/全基因組關(guān)聯(lián)研究中確定的風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，如果期望，可以通過修改術(shù)語來表達(dá)，如“既定風(fēng)險(xiǎn)等位基因”，“可能的風(fēng)險(xiǎn)等位基因”或“不確定風(fēng)險(xiǎn)等位基因”。體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變的描述，主要是在癌細(xì)胞中觀察到的突變，包括基礎(chǔ)突變所不具有的復(fù)雜性，因?yàn)榈任换虮壤歉叨瓤勺兊?，并且腫瘤異質(zhì)性可導(dǎo)致抽樣差異。解釋有助于選擇治療并預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或總體生存或腫瘤無進(jìn)展生存的預(yù)后，進(jìn)一步使變異分類復(fù)雜化。對(duì)于陰性結(jié)果的解釋，了解測(cè)序測(cè)定的檢測(cè)限（在等位基因頻率下，該突變可通過測(cè)定法檢測(cè)）是非常重要的，需要具體了解樣品的腫瘤含量。突變分類類別也不同，體細(xì)胞變異體與種系突變相比較，常常使用諸如“響應(yīng)”，“抗性”，“駕駛員”和“乘客”等詞語。通過對(duì)患者種系DNA的序列分析證實(shí)突變是否是真正的體細(xì)胞。除了用于基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫之外，體細(xì)胞突變還需要一組不同的解釋指南，腫瘤特異性數(shù)據(jù)庫用于參考。為了解決這個(gè)問題，AMP最近組建了一個(gè)工作組。衛(wèi)生保健提供者如何使用這些準(zhǔn)則和建議？臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的主要目的是支持醫(yī)學(xué)決策。 在診所中，基因檢測(cè)通常用于識(shí)別或確認(rèn)疾病的病因，并幫助保健提供者進(jìn)行個(gè)性化的治療決定，包括藥物的選擇。 鑒于遺傳檢測(cè)的復(fù)雜性，當(dāng)參考保健提供者和臨床實(shí)驗(yàn)室在測(cè)試過程中協(xié)同工作時(shí)，最好實(shí)現(xiàn)結(jié)果。當(dāng)醫(yī)生訂購基因檢測(cè)時(shí)，患者的臨床信息是實(shí)驗(yàn)室分析的組成部分。 隨著衛(wèi)生保健提供者越來越多地利用基因組（外顯子或基因組）測(cè)序，需要詳細(xì)的臨床信息來幫助解釋，這一點(diǎn)越來越重要。例如，當(dāng)實(shí)驗(yàn)室在基因組測(cè)序樣本中發(fā)現(xiàn)罕見或新穎的突變時(shí)，導(dǎo)演不能假定它與患者相關(guān)，只因?yàn)樗呛币姷?，新穎的或從未發(fā)現(xiàn)的。 實(shí)驗(yàn)室必須在患者和家族病史，體格檢查和以前的實(shí)驗(yàn)室檢查的背景下評(píng)估突變和基因，以區(qū)分導(dǎo)致患者障礙的突變和偶發(fā)（次要）發(fā)現(xiàn)或良性的突變。 事實(shí)上，準(zhǔn)確和完整的臨床信息對(duì)于解釋基因組DNA序列發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，如果這些信息沒有提供給測(cè)試樣本，實(shí)驗(yàn)室可以合理地拒絕進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于覆蓋廣泛表型（大面板，外顯子和基因組測(cè)序）的測(cè)試，實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)發(fā)現(xiàn)候選的致病突變。 衛(wèi)生保健提供者和患者的進(jìn)一步后續(xù)行動(dòng)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)額外的證據(jù)支持突變。 這些額外的表型可能是亞臨床的，需要額外的臨床評(píng)估來檢測(cè)（例如，在具有SLC26A4的不確定突變，與Pendred綜合征相關(guān)的基因的聽力受損患者中通過計(jì)算機(jī)斷層掃描檢測(cè)到的顳骨異常）。 另外，測(cè)試其他家庭成員以確定突變是否從頭開始，當(dāng)變異體與家族中的疾病共同作用時(shí)，以及當(dāng)突變與相同的隱性致病基因中的致病突變反轉(zhuǎn)時(shí)是有價(jià)值的。過濾或篩選主要疾病的絕大多數(shù)突變，如果可以在健康的親屬中檢測(cè)到這些突變，使得解釋更有效率和決定性。 為此，強(qiáng)烈建議您盡力將親代樣本與先證者一起列出，即所謂的“三重奏”測(cè)試（母親，父親，受影響的兒童）在外顯子和基因組測(cè)序的設(shè)置中，特別是懷疑是隱性的或新發(fā)基因的原因。 顯然，對(duì)于兒科患者而言，這將比對(duì)受影響的成年人更容易實(shí)現(xiàn)。 在沒有一個(gè)或兩個(gè)親代樣本的情況下，納入受影響和不受影響的兄弟姐妹可能是有價(jià)值的。許多遺傳突變可導(dǎo)致一系列表型表達(dá)（可變表達(dá)），發(fā)病機(jī)率可能不是100％（外顯率降低），進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了為臨床實(shí)驗(yàn)室提供綜合臨床資料以輔助變異解釋的重要性。 理想情況下，建議將臨床數(shù)據(jù)存入和通過集中式存儲(chǔ)庫進(jìn)行共享，這是根據(jù)“健康保險(xiǎn)可移植性和責(zé)任法”和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)規(guī)定所允許的。 重要的是，參考保健提供者可以進(jìn)一步協(xié)助臨床實(shí)驗(yàn)室，通過在需要參與解釋結(jié)果的情況下招募家庭成員的DNA（例如，在使用受影響的家庭成員評(píng)估與疾病共同作用的情況下，基因分型家長評(píng)估從頭 使用一級(jí)親屬發(fā)現(xiàn)和確定隱性疾病變異體的相位）。衛(wèi)生保健提供者的一個(gè)關(guān)鍵問題是如何利用基因檢測(cè)在醫(yī)療管理決策中提供的證據(jù)。變異分析目前是不完善的，報(bào)告的突變類別并不意味著100％的確定性。一般來說，使用所提出的分類方案分類為致病性的突變已經(jīng)符合由經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)通知的標(biāo)準(zhǔn)，使得保健提供者可以在臨床決策中使用分子測(cè)試信息。應(yīng)作出努力，避免將其作為孟德爾病的唯一證據(jù)。應(yīng)盡可能與其他臨床信息結(jié)合使用。通常，分類為可能的致病性的突變具有足夠的證據(jù)表明，當(dāng)與所討論的疾病的其他證據(jù)結(jié)合時(shí)，保健提供者可以在臨床決策中使用分子測(cè)試信息。例如，在產(chǎn)前設(shè)置中，超聲可能會(huì)顯示關(guān)鍵的確認(rèn)發(fā)現(xiàn)。在出生后病例中，其他數(shù)據(jù)，如酶分析，物理結(jié)果或成像研究可能會(huì)最終支持決策制定。然而，建議如上所述進(jìn)行所有可能的隨訪測(cè)試，以產(chǎn)生與可能致病性突變相關(guān)的其他證據(jù)，因?yàn)檫@可能允許該突變重新分類為致病性。不確定意義的突變不應(yīng)用于臨床決策。應(yīng)該努力將突變分類為致病性或良性型。雖然正在努力重新分類該突變，但對(duì)于所討論的疾病的患者的額外監(jiān)測(cè)可能是謹(jǐn)慎的。認(rèn)為可能良性的一種突變有充分的證據(jù)表明，醫(yī)生可以得出結(jié)論，當(dāng)與其他信息相結(jié)合時(shí)，不是病人疾病的致病原因，例如，如果突變?cè)谑苡绊懙募彝コ蓡T中沒有分離，并且復(fù)雜的遺傳模式不太可能。被認(rèn)為是良性的突變有足夠的證據(jù)表明，醫(yī)生可以得出結(jié)論，這不是患者病癥的原因。如何使用遺傳檢測(cè)證據(jù)也取決于臨床情況和檢測(cè)指標(biāo)。 在家庭正在考慮不可撤銷的決定（如胎兒治療或妊娠終止）的產(chǎn)前診斷病例中，報(bào)告和其他來源（如胎兒超聲）的證據(jù)的重量需要在采取行動(dòng)之前予以考慮。 當(dāng)遺傳檢測(cè)結(jié)果是產(chǎn)前檢查結(jié)果中唯一的證據(jù)時(shí)，認(rèn)為可能致病的變體必須對(duì)家屬進(jìn)行仔細(xì)的說明。 因此，參考醫(yī)生與臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行溝通以了解變體如何分類以協(xié)助患者咨詢和管理至關(guān)重要。