【正文】 是藥品國家標(biāo)準(zhǔn)，國家標(biāo)準(zhǔn)是糾偏限度，而企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是警戒限度。若藥品符合國家標(biāo)準(zhǔn)，而個(gè)別項(xiàng)目不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，就需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施加以處理。 2非無菌原料藥藥典正文中沒有微生物限度檢驗(yàn)項(xiàng)目，企業(yè)可以抽檢，根據(jù)具體情況制定抽檢頻率。2經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，中間產(chǎn)品的含量或其他項(xiàng)目，可用代替方法檢驗(yàn)。 《中國藥典》規(guī)定：如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時(shí)仍以本版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)（凡例第23條）2中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，必須有完整的數(shù)據(jù)支持和風(fēng)險(xiǎn)分析以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制。如后續(xù)工序?qū)z測(cè)項(xiàng)目的指標(biāo)有影響，則不可以用于產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)估價(jià)。2原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項(xiàng)有溶解度的描述，企業(yè)就必須進(jìn)行檢查，因?yàn)檫@直接影響到制劑的 “起效”。2如果企業(yè)采用了“連續(xù)化生產(chǎn)方式”，就無需在生產(chǎn)過程中對(duì)中間體或中間產(chǎn)品取樣進(jìn)行“離線檢驗(yàn)”（不必等到檢驗(yàn)合格再進(jìn)入下一步生產(chǎn)）。 “連續(xù)化生產(chǎn)”有別于目前制藥行業(yè)傳統(tǒng)的 “階段性（批量）生產(chǎn)”。它是指整個(gè)生產(chǎn)過程不停歇，所有檢驗(yàn)（如中間體或中間產(chǎn)品）均在線完成，成品生產(chǎn)出來后即“實(shí)時(shí)放行”（即藥品一下生產(chǎn)線即可投入市場(chǎng)）銷售的一種新型模式。 連續(xù)化生產(chǎn)將逐步取代批量生產(chǎn)。這將是傳統(tǒng)生產(chǎn)方式上的變革，目前此項(xiàng)技術(shù)基本成熟，這是全球制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)和“制高點(diǎn)”。全密閉真空投料、近紅外技術(shù)控制過程質(zhì)量等新型技術(shù)在生產(chǎn)中的應(yīng)用，或許會(huì)導(dǎo)致藥品生產(chǎn)離線檢測(cè)（即目前的中間產(chǎn)品和產(chǎn)品檢驗(yàn)方式）被禁止，一切檢測(cè)工作均在生產(chǎn)過程中完成。隨著自動(dòng)化等先進(jìn)生產(chǎn)和檢驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用，必然會(huì)引發(fā)藥品監(jiān)管政策（如GMP）的修訂和改變。2實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查一般分為實(shí)驗(yàn)室偏差和非實(shí)驗(yàn)室偏差兩類。 實(shí)驗(yàn)室偏差應(yīng)調(diào)查任何與檢驗(yàn)過程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過程、使用試劑、設(shè)備故障、檢驗(yàn)人員等問題引起的偏差。實(shí)驗(yàn)室偏差應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)人員進(jìn)行調(diào)查。 非實(shí)驗(yàn)室偏差是在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的其他任何因素引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。該類偏差分為以下三種： ⑴非生產(chǎn)工藝偏差：系指因生產(chǎn)操作者未按SOP操作、設(shè)備故障或用錯(cuò)料等原因引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。該偏差應(yīng)由QA或生產(chǎn)部門或設(shè)備管理部門的專業(yè)人員調(diào)查。 ⑵生產(chǎn)工藝偏差：指因生產(chǎn)工藝本身缺陷引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差，即使用人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。該偏差應(yīng)由工藝相關(guān)的專業(yè)人員調(diào)查。 ⑶如果是物料本身帶來的偏差，調(diào)查時(shí)分為兩種情況：① 進(jìn)廠檢驗(yàn)產(chǎn)生偏差，首先應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查接收、暫存過程是否存在偏差，如無偏差應(yīng)由物料供應(yīng)商管理部門通知物料生產(chǎn)商調(diào)查其生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程有無偏差，同時(shí)調(diào)查運(yùn)輸過程是否有偏差；②如果進(jìn)廠檢驗(yàn)合格，在使用或儲(chǔ)存過程出現(xiàn)偏差，應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查存儲(chǔ)條件以及稱量過程是否有偏差。2糾正和預(yù)防措施（CAPA）是藥品質(zhì)量體系四大要素之一，對(duì)CAPA的理解、認(rèn)識(shí)和應(yīng)用一定要上升到系統(tǒng)的高度，而不是僅限于生產(chǎn)質(zhì)量環(huán)節(jié)的局部。 另外，糾正和預(yù)防是兩項(xiàng)工作。所有的偏差必須加以糾正，但是否有必要建立長(zhǎng)期的預(yù)防措施應(yīng)根據(jù)其影響和程度判斷和評(píng)估來決定。2與物料直接接觸的材料或包裝容器應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的檢驗(yàn)和控制，或有相應(yīng)的材質(zhì)證明，確保材料為食品級(jí)或藥用級(jí)，不對(duì)產(chǎn)品和物料質(zhì)量產(chǎn)生影響。在生產(chǎn)過程中物料暫存接觸容器（如PE食品袋）目前無法規(guī)要求對(duì)其留樣。2原輔料和內(nèi)包材的留樣時(shí)間至少保存至產(chǎn)品放行后兩年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。為了有利于追溯和調(diào)查，建議選取較長(zhǎng)的保存期限。無菌制劑成品留樣數(shù)量不必考慮無菌檢查、熱原、可見異物檢查的樣品量。因?yàn)槠涑善吩跈z驗(yàn)合格放行后，某些檢驗(yàn)項(xiàng)目（如可見異物檢查、無菌檢查、熱原等）在不破壞包裝完整性的情況下就不會(huì)再發(fā)生變化。因此，在進(jìn)行每批藥品確保兩次全檢量的留樣時(shí)，這些項(xiàng)目可以不計(jì)算在留樣量?jī)?nèi)。3制劑生產(chǎn)使用的每批原輔料均應(yīng)留樣，便于追溯和調(diào)查。3物料留樣的目的是確保成品上市后，如需要對(duì)相關(guān)物料進(jìn)行調(diào)查，能保證有足夠量的樣品進(jìn)行調(diào)查和追溯。3與藥品直接接觸的內(nèi)包材留樣至產(chǎn)品放行后2年。像輸液瓶、丁基膠塞這樣的與藥品直接接觸的包裝材料，如果成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。3原料藥企業(yè)需要定期目檢觀察所生產(chǎn)的每個(gè)原料藥批次。目視檢查應(yīng)以不破壞原料藥內(nèi)包裝的完整性為前提。3持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定的條件。在恒溫恒濕箱或相應(yīng)控溫控濕設(shè)備、房間（應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，包括溫濕度分布驗(yàn)證）內(nèi)進(jìn)行考察，設(shè)備無放置專用區(qū)域的要求，設(shè)備放置區(qū)域應(yīng)滿足設(shè)備正常運(yùn)行的要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品不能稱為留樣。3穩(wěn)定性考察與留樣考察的區(qū)別：穩(wěn)定性考察是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的考察，對(duì)批次的覆蓋面是有限的；留樣定期目視檢查是考察留樣外觀的變化。因此，不能用每年新增批次穩(wěn)定性結(jié)果數(shù)據(jù)來評(píng)估、替代留樣觀察。3一批產(chǎn)品分若干次間斷式進(jìn)行包裝生產(chǎn)，應(yīng)按批號(hào)管理的規(guī)定給予不同的批號(hào)，包裝批號(hào)應(yīng)與待包裝產(chǎn)品的批號(hào)建立可追溯的關(guān)聯(lián)關(guān)系，每個(gè)批號(hào)應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行留樣。3新版GMP第226條（五）的“配制的培養(yǎng)基適用性檢查”應(yīng)按《中國藥典》 “附錄XIX Q 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗(yàn)”中的規(guī)定執(zhí)行。在完成完整的驗(yàn)證、能保證滅菌效果的重復(fù)性的情況下，可以僅對(duì)每次購進(jìn)的每一批次做一次適用性檢查。注：《中國藥典》 附錄XIX Q 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗(yàn)中指出，“除另有規(guī)定外，在實(shí)驗(yàn)室中，若采用已驗(yàn)證的配制和滅菌程序制備培養(yǎng)基且過程受控，那么同一批脫水培養(yǎng)基的適用性檢查試驗(yàn)可只進(jìn)行一次。如果培養(yǎng)基的制備過程未經(jīng)驗(yàn)證，那么每一批培養(yǎng)基均要進(jìn)行適應(yīng)性檢查試驗(yàn)，試驗(yàn)的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關(guān)附錄中進(jìn)行選擇，也可增加從生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品中常見的污染菌株”。3潔凈區(qū)環(huán)境中檢測(cè)到的菌落，必要時(shí)，應(yīng)鑒別到種。3實(shí)驗(yàn)室條件無顯著改變的情況下可以不做再驗(yàn)證或再確認(rèn)。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析，常規(guī)的分類可按最終包裝前的產(chǎn)品分類。同一待包裝產(chǎn)品的不同的包裝形式、包裝規(guī)格可以在同一個(gè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中。4對(duì)于沒有標(biāo)識(shí)有效期的試劑（無機(jī)試劑和有機(jī)試劑），企業(yè)應(yīng)根據(jù)試劑保管、使用的經(jīng)驗(yàn)確定貯存期，對(duì)于性質(zhì)穩(wěn)定的試劑一般效期不應(yīng)長(zhǎng)于5年，對(duì)于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的試劑應(yīng)相應(yīng)縮短。4在新版GMP第226條㈢中提到“特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)”。這里，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的試劑、試液、對(duì)照品進(jìn)行質(zhì)量檢查的方法有：目檢、鑒別、空白試驗(yàn)等，不一定需要含量檢查。4自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對(duì)照品，應(yīng)用法定的中國食品藥品檢定研究院制出的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對(duì)照品的效價(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。 國外進(jìn)口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌钒雌渖a(chǎn)國或其它標(biāo)準(zhǔn)制定的，不能作為我國標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰? 在我國無同種標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窌r(shí)，國外進(jìn)口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌房蓞⒖际褂?。但是，仲裁時(shí)以中國食品藥品檢定研究院提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窞闇?zhǔn)。4使用法定來源的對(duì)照品（中檢院等）標(biāo)定工作對(duì)照品時(shí)，應(yīng)使用具有高專屬性的分析方法進(jìn)行標(biāo)定，包括采用我國的藥典方法。 專屬性是指可能存在的組分（如雜質(zhì)、降解物、基礎(chǔ)等）時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力。一種分析方法缺乏專屬性時(shí)，可由其他輔助的分析方法作補(bǔ)充。 專屬性有以下含義： 鑒別：確證被分析物符合其特性。 純度檢查：確保采用的分析方法可檢出被分析物中雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留等。 含量（或效價(jià)）測(cè)定：提供樣品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果（參見USP1225/ICH Q2A Q2B）。4物料和產(chǎn)品的放行過程中產(chǎn)生的剔除品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的剔除品，其處理程序應(yīng)有明確的文件規(guī)定，不需要質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批，但處理應(yīng)有記錄。4藥企成品藥可根據(jù)自身需要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，一旦確立了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)就必須按內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。4物料的放行單通常情況下需要單獨(dú)去做。物料初檢記錄的QA簽字不能算物料放行的簽字，因?yàn)槌躜?yàn)當(dāng)時(shí)，本企業(yè)的檢驗(yàn)還沒有完成，不可能做出結(jié)論。一定要在全面評(píng)價(jià)生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和本企業(yè)檢驗(yàn)結(jié)果后，才能做出結(jié)論。 據(jù)新版GMP第229條規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身管理、職責(zé)規(guī)定、管理流程設(shè)計(jì)來制定物料放行控制方法，可以采用檢驗(yàn)合格后直接釋放、ERP系統(tǒng)狀態(tài)控制釋放、QA審核放行等多種物料釋放模式。無論采用何種釋放方式，都需要對(duì)實(shí)物進(jìn)行質(zhì)量狀態(tài)的控制，都需要審核第229條規(guī)定的各項(xiàng)要求，符合規(guī)定并記錄。4年度分析報(bào)告中涉及的穩(wěn)定性考察，包括本年度未完成和已完成的該產(chǎn)品的所有批次的回顧分析。其中包括變更、不符合事件等引起的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。 年度質(zhì)量分析報(bào)告還應(yīng)對(duì)該產(chǎn)品在本年度完成檢驗(yàn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，分析產(chǎn)品穩(wěn)定趨勢(shì)，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有顯著變化應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。4考察產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性不能在貯存條件下進(jìn)行，無論是在恒溫恒濕箱還是其他環(huán)境中，都應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件。 產(chǎn)品持續(xù)性穩(wěn)定考察條件的濕、濕度有嚴(yán)格的范圍規(guī)定，產(chǎn)品注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件是一個(gè)比較寬泛的范圍。企業(yè)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性按照《中國藥典》的要求進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。50、每個(gè)品種規(guī)格每年都需考察一批次。均應(yīng)據(jù)《中國藥典》規(guī)定進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。無需加速條件考察。21