【正文】 是藥品國家標(biāo)準(zhǔn)，國家標(biāo)準(zhǔn)是糾偏限度，而企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是警戒限度。若藥品符合國家標(biāo)準(zhǔn)，而個別項目不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，就需要進行調(diào)查并采取糾正措施加以處理。 2非無菌原料藥藥典正文中沒有微生物限度檢驗項目，企業(yè)可以抽檢，根據(jù)具體情況制定抽檢頻率。2經(jīng)過方法學(xué)驗證，中間產(chǎn)品的含量或其他項目，可用代替方法檢驗。 《中國藥典》規(guī)定：如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，根據(jù)試驗結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以本版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)（凡例第23條）2中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，必須有完整的數(shù)據(jù)支持和風(fēng)險分析以及風(fēng)險評估、風(fēng)險控制。如后續(xù)工序?qū)z測項目的指標(biāo)有影響，則不可以用于產(chǎn)品的質(zhì)量評估價。2原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項有溶解度的描述，企業(yè)就必須進行檢查，因為這直接影響到制劑的 “起效”。2如果企業(yè)采用了“連續(xù)化生產(chǎn)方式”，就無需在生產(chǎn)過程中對中間體或中間產(chǎn)品取樣進行“離線檢驗”（不必等到檢驗合格再進入下一步生產(chǎn)）。 “連續(xù)化生產(chǎn)”有別于目前制藥行業(yè)傳統(tǒng)的 “階段性（批量）生產(chǎn)”。它是指整個生產(chǎn)過程不停歇，所有檢驗（如中間體或中間產(chǎn)品）均在線完成，成品生產(chǎn)出來后即“實時放行”（即藥品一下生產(chǎn)線即可投入市場）銷售的一種新型模式。 連續(xù)化生產(chǎn)將逐步取代批量生產(chǎn)。這將是傳統(tǒng)生產(chǎn)方式上的變革，目前此項技術(shù)基本成熟，這是全球制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢和“制高點”。全密閉真空投料、近紅外技術(shù)控制過程質(zhì)量等新型技術(shù)在生產(chǎn)中的應(yīng)用，或許會導(dǎo)致藥品生產(chǎn)離線檢測（即目前的中間產(chǎn)品和產(chǎn)品檢驗方式）被禁止，一切檢測工作均在生產(chǎn)過程中完成。隨著自動化等先進生產(chǎn)和檢驗技術(shù)的應(yīng)用，必然會引發(fā)藥品監(jiān)管政策（如GMP）的修訂和改變。2實驗室檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查一般分為實驗室偏差和非實驗室偏差兩類。 實驗室偏差應(yīng)調(diào)查任何與檢驗過程相關(guān)的因素所引起的檢驗結(jié)果偏差：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣、樣品容器、存放條件、檢驗操作、計算過程、使用試劑、設(shè)備故障、檢驗人員等問題引起的偏差。實驗室偏差應(yīng)由實驗室的專業(yè)人員進行調(diào)查。 非實驗室偏差是在排除實驗室偏差以外的其他任何因素引起的檢驗結(jié)果偏差。該類偏差分為以下三種： ⑴非生產(chǎn)工藝偏差：系指因生產(chǎn)操作者未按SOP操作、設(shè)備故障或用錯料等原因引起的檢驗結(jié)果偏差。該偏差應(yīng)由QA或生產(chǎn)部門或設(shè)備管理部門的專業(yè)人員調(diào)查。 ⑵生產(chǎn)工藝偏差：指因生產(chǎn)工藝本身缺陷引起的檢驗結(jié)果偏差，即使用人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。該偏差應(yīng)由工藝相關(guān)的專業(yè)人員調(diào)查。 ⑶如果是物料本身帶來的偏差，調(diào)查時分為兩種情況：① 進廠檢驗產(chǎn)生偏差，首先應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查接收、暫存過程是否存在偏差，如無偏差應(yīng)由物料供應(yīng)商管理部門通知物料生產(chǎn)商調(diào)查其生產(chǎn)、儲存過程有無偏差，同時調(diào)查運輸過程是否有偏差；②如果進廠檢驗合格，在使用或儲存過程出現(xiàn)偏差，應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查存儲條件以及稱量過程是否有偏差。2糾正和預(yù)防措施（CAPA）是藥品質(zhì)量體系四大要素之一，對CAPA的理解、認(rèn)識和應(yīng)用一定要上升到系統(tǒng)的高度，而不是僅限于生產(chǎn)質(zhì)量環(huán)節(jié)的局部。 另外，糾正和預(yù)防是兩項工作。所有的偏差必須加以糾正，但是否有必要建立長期的預(yù)防措施應(yīng)根據(jù)其影響和程度判斷和評估來決定。2與物料直接接觸的材料或包裝容器應(yīng)進行相應(yīng)的檢驗和控制，或有相應(yīng)的材質(zhì)證明，確保材料為食品級或藥用級，不對產(chǎn)品和物料質(zhì)量產(chǎn)生影響。在生產(chǎn)過程中物料暫存接觸容器（如PE食品袋）目前無法規(guī)要求對其留樣。2原輔料和內(nèi)包材的留樣時間至少保存至產(chǎn)品放行后兩年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短。為了有利于追溯和調(diào)查，建議選取較長的保存期限。無菌制劑成品留樣數(shù)量不必考慮無菌檢查、熱原、可見異物檢查的樣品量。因為其成品在檢驗合格放行后，某些檢驗項目（如可見異物檢查、無菌檢查、熱原等）在不破壞包裝完整性的情況下就不會再發(fā)生變化。因此，在進行每批藥品確保兩次全檢量的留樣時，這些項目可以不計算在留樣量內(nèi)。3制劑生產(chǎn)使用的每批原輔料均應(yīng)留樣，便于追溯和調(diào)查。3物料留樣的目的是確保成品上市后，如需要對相關(guān)物料進行調(diào)查，能保證有足夠量的樣品進行調(diào)查和追溯。3與藥品直接接觸的內(nèi)包材留樣至產(chǎn)品放行后2年。像輸液瓶、丁基膠塞這樣的與藥品直接接觸的包裝材料，如果成品已有留樣，可不必單獨留樣。3原料藥企業(yè)需要定期目檢觀察所生產(chǎn)的每個原料藥批次。目視檢查應(yīng)以不破壞原料藥內(nèi)包裝的完整性為前提。3持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定的條件。在恒溫恒濕箱或相應(yīng)控溫控濕設(shè)備、房間（應(yīng)經(jīng)過驗證，包括溫濕度分布驗證）內(nèi)進行考察，設(shè)備無放置專用區(qū)域的要求，設(shè)備放置區(qū)域應(yīng)滿足設(shè)備正常運行的要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品不能稱為留樣。3穩(wěn)定性考察與留樣考察的區(qū)別：穩(wěn)定性考察是對產(chǎn)品質(zhì)量的考察，對批次的覆蓋面是有限的；留樣定期目視檢查是考察留樣外觀的變化。因此，不能用每年新增批次穩(wěn)定性結(jié)果數(shù)據(jù)來評估、替代留樣觀察。3一批產(chǎn)品分若干次間斷式進行包裝生產(chǎn)，應(yīng)按批號管理的規(guī)定給予不同的批號，包裝批號應(yīng)與待包裝產(chǎn)品的批號建立可追溯的關(guān)聯(lián)關(guān)系，每個批號應(yīng)按規(guī)定進行留樣。3新版GMP第226條（五）的“配制的培養(yǎng)基適用性檢查”應(yīng)按《中國藥典》 “附錄XIX Q 藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗”中的規(guī)定執(zhí)行。在完成完整的驗證、能保證滅菌效果的重復(fù)性的情況下，可以僅對每次購進的每一批次做一次適用性檢查。注：《中國藥典》 附錄XIX Q 藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗中指出，“除另有規(guī)定外，在實驗室中，若采用已驗證的配制和滅菌程序制備培養(yǎng)基且過程受控，那么同一批脫水培養(yǎng)基的適用性檢查試驗可只進行一次。如果培養(yǎng)基的制備過程未經(jīng)驗證，那么每一批培養(yǎng)基均要進行適應(yīng)性檢查試驗，試驗的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關(guān)附錄中進行選擇，也可增加從生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品中常見的污染菌株”。3潔凈區(qū)環(huán)境中檢測到的菌落，必要時，應(yīng)鑒別到種。3實驗室條件無顯著改變的情況下可以不做再驗證或再確認(rèn)。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析，常規(guī)的分類可按最終包裝前的產(chǎn)品分類。同一待包裝產(chǎn)品的不同的包裝形式、包裝規(guī)格可以在同一個年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中。4對于沒有標(biāo)識有效期的試劑（無機試劑和有機試劑），企業(yè)應(yīng)根據(jù)試劑保管、使用的經(jīng)驗確定貯存期，對于性質(zhì)穩(wěn)定的試劑一般效期不應(yīng)長于5年，對于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的試劑應(yīng)相應(yīng)縮短。4在新版GMP第226條㈢中提到“特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對試劑進行鑒別或其他檢驗”。這里，對實驗室的試劑、試液、對照品進行質(zhì)量檢查的方法有：目檢、鑒別、空白試驗等，不一定需要含量檢查。4自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對照品，應(yīng)用法定的中國食品藥品檢定研究院制出的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或工作對照品的效價或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。 國外進口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌钒雌渖a(chǎn)國或其它標(biāo)準(zhǔn)制定的，不能作為我國標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰? 在我國無同種標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窌r，國外進口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌房蓞⒖际褂谩５?，仲裁時以中國食品藥品檢定研究院提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窞闇?zhǔn)。4使用法定來源的對照品（中檢院等）標(biāo)定工作對照品時，應(yīng)使用具有高專屬性的分析方法進行標(biāo)定，包括采用我國的藥典方法。 專屬性是指可能存在的組分（如雜質(zhì)、降解物、基礎(chǔ)等）時，對被分析物準(zhǔn)確可靠測定的能力。一種分析方法缺乏專屬性時，可由其他輔助的分析方法作補充。 專屬性有以下含義： 鑒別：確證被分析物符合其特性。 純度檢查：確保采用的分析方法可檢出被分析物中雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留等。 含量（或效價）測定：提供樣品中被分析物的含量或效價的準(zhǔn)確結(jié)果（參見USP1225/ICH Q2A Q2B）。4物料和產(chǎn)品的放行過程中產(chǎn)生的剔除品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的剔除品，其處理程序應(yīng)有明確的文件規(guī)定，不需要質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批，但處理應(yīng)有記錄。4藥企成品藥可根據(jù)自身需要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，一旦確立了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)就必須按內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。4物料的放行單通常情況下需要單獨去做。物料初檢記錄的QA簽字不能算物料放行的簽字，因為初驗當(dāng)時，本企業(yè)的檢驗還沒有完成，不可能做出結(jié)論。一定要在全面評價生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和本企業(yè)檢驗結(jié)果后，才能做出結(jié)論。 據(jù)新版GMP第229條規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身管理、職責(zé)規(guī)定、管理流程設(shè)計來制定物料放行控制方法，可以采用檢驗合格后直接釋放、ERP系統(tǒng)狀態(tài)控制釋放、QA審核放行等多種物料釋放模式。無論采用何種釋放方式，都需要對實物進行質(zhì)量狀態(tài)的控制，都需要審核第229條規(guī)定的各項要求，符合規(guī)定并記錄。4年度分析報告中涉及的穩(wěn)定性考察，包括本年度未完成和已完成的該產(chǎn)品的所有批次的回顧分析。其中包括變更、不符合事件等引起的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。 年度質(zhì)量分析報告還應(yīng)對該產(chǎn)品在本年度完成檢驗的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行回顧，分析產(chǎn)品穩(wěn)定趨勢，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有顯著變化應(yīng)進行調(diào)查。4考察產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性不能在貯存條件下進行，無論是在恒溫恒濕箱還是其他環(huán)境中，都應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗的標(biāo)準(zhǔn)條件。 產(chǎn)品持續(xù)性穩(wěn)定考察條件的濕、濕度有嚴(yán)格的范圍規(guī)定，產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的貯存條件是一個比較寬泛的范圍。企業(yè)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性按照《中國藥典》的要求進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。50、每個品種規(guī)格每年都需考察一批次。均應(yīng)據(jù)《中國藥典》規(guī)定進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。無需加速條件考察。21