【正文】 試驗(yàn) : 0 hr 1 hr 2 hr 血糖 (mM) 胰島素 (mU/L) IGT階段胰島素分泌功能 SAM研究（ San Antonio Metabolism study） 在 IGT階段，幾乎 80%的 B細(xì)胞功能已經(jīng)喪失 瘦 肥胖 NGT=318,IGT=259,T2DM=201 肥胖標(biāo)準(zhǔn)： BMI≥30kg/m2 方法：胰島素反應(yīng)（ OGTT）及 胰島素敏感性（高胰島素正糖嵌夾） △INS/ △GLU247。IR（120分鐘） T2DM患者胰島 β細(xì)胞功能隨病程延長(zhǎng)逐漸衰竭 Bagust A, Beale S. QJM 2022。96:281–8. 8–10年內(nèi)飲食治療失敗 5–7年內(nèi) 飲食治療 2–4年內(nèi) 飲食治療失敗 10年內(nèi)飲食治療未失敗 60 50 40 30 20 10 0 –15 –10 –5 0 5 10 β細(xì)胞 功 能 (HOMA %B) 診斷糖尿病的時(shí)間 (年 ) 緩慢減退階段 ~2%/年 快速減退階段 ~18%/年 20 10 0 10 20 30 （ y） PPG FPG Insulin Resistance Insulin Secretion 對(duì)于嚴(yán)重胰島素抵抗伴內(nèi)源性胰島素分泌功能明顯不足的糖尿病患者應(yīng)如何治療？ 盡可能改善外周胰島素抵抗 外源性胰島素補(bǔ)充治療 糖尿病病程（年） Lifestyle + 二甲雙胍 DM診斷確立 + 基礎(chǔ)胰島素 Lifestyle + Met + SU Lifestyle + Met + 胰島素強(qiáng)化治療 Lifestyle + Met Step 1 Step 2 Step 3 2022EASD/ADA高血糖治療 共識(shí) 起始治療以及藥物調(diào)整的流程 Tier 1 已用藥物治療 的 2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)策略圖 Endocr Pract. 2022。13:260268 Access Roadmap at: 目前治療 干預(yù) 強(qiáng)化生活方式干預(yù) 開始胰島素治療（基礎(chǔ) 餐時(shí)） ?基礎(chǔ) +餐時(shí)胰島素 ?預(yù)混胰島素 ?與其他批準(zhǔn)的口服藥聯(lián)合 單藥 或 聯(lián)合 繼續(xù)調(diào)整治療方案 （ 23個(gè)月） 監(jiān)測(cè) /調(diào)整治療方案以達(dá)標(biāo) ACE/AACE降糖路線圖 Current A1c : % Case 3 在維持目前治療方案不變的基礎(chǔ)上，睡前加用 NPH10U 注射，根據(jù) FBG監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸增加劑量至 20U/晚， FBG控制在 。 3月后復(fù)查 HbA1c: % CGMS: 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 血糖 (mM) 血糖水平(mmol/L) 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 時(shí)間 5 10 15 早餐 中餐 晚餐 NPH CGMS 示意圖 Case 3 繼續(xù)二甲雙胍治療，停用格列奇特及 NPH，改為早晚餐前優(yōu)泌樂 (25)12U皮下注射，后根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸增加劑量至 20U， 24U， 但餐后血糖仍在 mM左右。 鑒于患者存在明顯的胰島素抵抗，故加用吡格列酮30mg/日。 1月后復(fù)查血糖控制滿意， FBG: , 2h BG: , 餐前偶有低血糖反應(yīng)。 逐漸減少胰島素用量至 16U， 18U。 3月后復(fù)查 HbA1c %. Case 3 Highlights 對(duì)于胰島素作用與胰島素分泌均存在明顯障礙的患者，應(yīng)注意在改善胰島素抵抗的同時(shí)使用胰島素補(bǔ)充治療。 聯(lián)合使用二甲雙胍與胰島素是這類患者的最佳選擇。 對(duì)于需要較大劑量胰島素才能控制血糖的患者，如無 TZD使用禁忌癥，可聯(lián)合使用二甲雙胍與TZD以適當(dāng)減少胰島素用量。 Case 4 28歲男性，因煩渴多飲多尿伴體重下降 1月（ 1月內(nèi)體重下降 6kg)來門診就診。 自幼較肥胖， 14歲后體重明顯增加，目前身高172cm, 體重 93kg, BMI: 30, 腰圍： 108cm 有 2型糖尿病家族史（奶奶、父親） 查空腹血糖 ， HbA1c %，血, 血尿酸 624?M 小便常規(guī)示尿糖 ++++，酮體 +++。 血?dú)夥治觯?pH 嚴(yán)重高血糖 自發(fā)性酮癥 ?該患者的糖尿病分型？ ?應(yīng)采取何種治療方案？ 無論是初發(fā)還是長(zhǎng)期糖尿病患者，如果病情控制極差應(yīng)立即開始胰島素治療 FBG： ＞ 14mmol/L 2h BG: ＞ 酮癥 高血糖癥狀突出 體重明顯下降 EASD/ADA高血糖治療 共識(shí) Case 4 收入院予胰島素強(qiáng)化治療（ CSII） 3天后血糖控制滿意，改為優(yōu)泌林三短一中 (MDI)治療，維持血糖穩(wěn)定后出院，全天胰島素劑量56U。 出院后根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸減少胰島素劑量， 1月后胰島素全天劑量減至 14U，血糖水平正常。 停用胰島素，僅采用生活方式干預(yù)。 目前已隨訪 ，血糖穩(wěn)定在接近正常水平，HbA1c %左右。 Case 4 該患者的主要問題： 2型糖尿病遺傳背景，肥胖，胰島素抵抗 嚴(yán)重高血糖與自發(fā)性酮癥，提示內(nèi)源性胰島素作用絕對(duì)不足 其胰島素作用絕對(duì)缺乏的原因部分與嚴(yán)重的糖脂毒性有關(guān) 采用胰島素強(qiáng)化治療通過迅速緩解糖脂毒性而部分緩解外周胰島素抵抗以及部分恢復(fù)自身胰島素分泌功能 2型糖尿病患者胰島 β細(xì)胞數(shù)量較正常人減少 NGT IFG T2DM NGT T2DM 肥胖者 體重正常 * * * Butler et al, Diabetes. 2022。 52:102110 β細(xì)胞數(shù)量（%） 1 2 3 2型糖尿病胰島 ?細(xì)胞功能障礙 發(fā)生之早、程度之重，超出人們想象 DeFronzo RA2022 ADA T2DM患者 ?細(xì)胞復(fù)制和再生均強(qiáng)于正常人 Rhodes CJ. Science 2022。 307: 380–384. T2DM患者 ?細(xì)胞凋亡高于正常人和非糖尿病肥胖者 Rhodes CJ. Science 2022。 307: 380–384. 糖尿病患者胰島 ?細(xì)胞凋亡的原因 凋亡 自身免疫反應(yīng)（ T1DM） 糖毒性 : Glu 脂毒性： FFA Incretin ? 胰淀素沉積 IR： Adipokines amp。 Cytokines： IL6， TNFa 空腹血糖水平對(duì)胰島素分泌的影響 胰島 β細(xì)胞功能隨空腹血糖升高而降低 當(dāng)空腹血糖達(dá) ，一相分泌開始下降 隨空腹血糖水平升高胰島素分泌進(jìn)一步降低 I. F. Godsland, et al. Diabetologia 2022。 47: 1157–1166. 餐后 2小時(shí)血糖升高 β 細(xì)胞葡萄糖敏感性下降 在 NGT范圍的上限時(shí) 胰島 β細(xì)胞對(duì)葡萄糖敏感性 ↓5070％ 外周組織對(duì)胰島素敏感性僅 ↓20％ 隨餐后血糖水平升高胰島 β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性逐漸喪失 Ele Ferrannini, et al. J Clin Endocrinol Metab 2022。 90: 493–500. Case 4 Highlights 對(duì)于以嚴(yán)重高血糖就診的初發(fā)糖尿病患者，應(yīng)立即啟動(dòng)胰島素強(qiáng)化治療，以盡快緩解糖脂毒性對(duì)胰島 β細(xì)胞的損害，降低 β細(xì)胞的凋亡率。 胰島素強(qiáng)化治療還有助于緩解糖脂毒性所致的外周胰島素抵抗。 高血糖控制后，繼續(xù)維持血糖于接近正常的水平有利于恢復(fù)患者 β細(xì)胞新生 與 凋亡之間的 正常 平衡，從而使患者在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)不需要藥物治療而血糖滿意控制。 小結(jié) 為使糖尿病患者血糖控制盡快達(dá)標(biāo)， ACE/AACE consensus / ADA/EASD guidelines 中均強(qiáng)調(diào)早期使用胰島素。 對(duì)內(nèi)源性胰島素分泌功能低下、繼發(fā)性磺脲類藥物失效的患者盡早啟動(dòng)胰島素治療。 對(duì)胰島素分泌與作用均明顯障礙的患者，在改善胰島素抵抗的同時(shí)使用胰島素補(bǔ)充治療。 對(duì)合并多種并發(fā)癥的老年糖尿病患者，最好使用胰島素控制血糖。