【正文】 苯基 ]甲酮鹽酸鹽 ((2Butyl3benzofuranyl)[4(2(diethyl amino) ethoxy)3,5diiodophenyl] methanone hydrochloride) 胺碘酮口服吸收慢，生物利用度約為 30%，蛋白結(jié)合率高達(dá) 95%，因此起效極慢，一般在一周左右才出現(xiàn)作用，體內(nèi)半衰期平均 25天，體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)。其電生理作用是延長(zhǎng)心房肌，心室肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期。 該藥上個(gè)世紀(jì) 60年代用于治療心絞痛， 70年代用于治療心律失常，為廣譜抗心律失常藥物。另外胺碘酮對(duì) α、 β受體也有非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用。對(duì)鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。 胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類(lèi)似藥理作用 O C 4 H 9 IIO N H C H 2 C H 3O胺碘酮的合成 O ( C H 3 C H 2 C H 2 C O ) 2 O , H 3 P O 3C H3C H2C H2C O O HOC H3OK O HOC H3H3C O C O C lA l C l3, C l C H2C H2C lOC H3OO C H3I2, K I O3OC H3OO HIIK O H , C l C H2C H2C lOC H3OO C H2C H2N ( C H2C H3)2IIH2N N H2 .H2OC l C H2C H2N ( C H2C H3)2抗高血壓藥物 (Antihypertensive Agents) 高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)建議，成年人血壓 (收縮壓 /舒張壓 )超過(guò) 140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。 90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見(jiàn)伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過(guò)應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長(zhǎng)高血壓患者的壽命。 腦神 經(jīng) 節(jié)心 輸 出 量 增 加 腎 臟 血 管 收 縮血 流 量 增 加 高 血 壓 外 周 阻 力 增 加腎 素 血 管 緊張 素 醛 固 酮 系 統(tǒng) 甲 基 多 巴 鹽 酸 可 樂(lè) 定神 經(jīng) 阻 斷 劑利 血 平血 管 擴(kuò) 張 劑A C E 抑 制 劑 血 管 緊張 素 Ⅱ利 尿 劑增 大 血 容 積β 受 體 阻 斷 劑一、 交感神經(jīng)藥物 Sympatholytic Drugs 此類(lèi)藥物多為具有高度脂溶性，可通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用，其主要代表藥物、有甲基多巴 (Methldopa)和鹽酸可樂(lè)定 (Clonidine hydrochloride)及其類(lèi)似物。 鹽酸可樂(lè)定及其類(lèi)似物為高脂溶性的中度抗高血壓藥物，主要有鹽酸可樂(lè)定、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛 (Guanfacine)，他們通過(guò)選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2受體和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的 I1咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低，從而導(dǎo)致血壓下降 NH NHNC lC lN NC lC lHN N H2N HC lC lHN N H2N HO. H C l鹽酸可樂(lè)定 胍那芐 Guanfacine 由于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂(lè)定和其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激 α2腎上腺素受體和 I1咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開(kāi)發(fā)，既 I1咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定 (Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對(duì) I1咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對(duì) α2腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒(méi)有像鹽酸可樂(lè)定等激動(dòng) α2腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過(guò)緩和精神抑郁副作用。 2. 作用于神經(jīng)末梢的藥物 利舍平 (Reserpine)、地舍平 (Deserpidine)、美索舍平 (Methoserpidine) 胍乙啶 (Guahidine)、胍甲啶(Guanzodine)和胍那決爾 (Guanadirel) 1918年印度首次報(bào)道了一種蘿芙木植物(Rauwolfia serpentina)根提取物的降壓作用，這種植物的根在印度作為治療蛇咬以及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物已被使用了數(shù)百年。 1949年西方也作了報(bào)道，其中有效成分為利舍平 (Reserpine)以及地舍平 (Deserpidine)和美索舍平 (Methoserpidine)等 。 作用特點(diǎn)；利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn) MgATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、 5羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和 5羥色胺，也可以治療某些精神疾病。 NHNH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3O2347181 1 1 31 4 1 51 81 61 72 0RR = H , 地 舍 平R = C H 3 O , 美 索 舍 平利舍平 NHNH3C OH HHH3C O O C OO C H3O C H3O C H3O C H3O化學(xué)名為 11， 17?二甲氧基 18?[(3， 4， 5三甲氧基苯甲酰 )氧 ]3?， 20?育亨烷 16?甲酸甲酯 利舍平的理化性質(zhì) 略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性[?]23D –118176。 (CHCl3)。 [?]26D –164176。 (C = 吡啶中 )。 [?]26D–168176。 (C = in DMF)，具有弱堿性， 。 ~265℃ 。 利血平 C15,C20上的氫和 C17上的甲氧基為 α構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成 γ內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明 C16和 C18的取代基處于同邊為 β構(gòu)型 。 在光和熱的影響下，利舍平的 3βH能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的 3異利舍平 (3Isoreserpine)。 NHNH3C OH HHH3C O O C OO C H3O C H3O C H3O C H3O利舍平在光和氧的作用下發(fā)生氧化。氧化是引起利舍平分解的主要因素。先生成 3， 4二去氫利舍平，為黃色物質(zhì)，具有黃綠色熒光。進(jìn)一步氧化生成 3， 4， 5， 6四去氫利舍平，有藍(lán)色熒光，再進(jìn)一步氧化則生成無(wú)熒光的褐色和黃色聚合物，所以應(yīng)避光保存 NHNH 3 C OH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3ONHNH 3 C ONHNH 3 C O 3 , 4 二 去 氫 利 舍 平 3 , 4 , 5 , 6 四 去 氫 利 舍 平 本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的 pH為。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸 (Reserpic acid)。研究表明，利舍平酸也有活性。 NHNH3C OH HHH O O C O HO C H3本品體內(nèi)代謝途徑較為復(fù)雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如 11去甲氧利舍平酸， 11去甲氧利舍平， 3,4,5三甲氧基苯甲酸， 3,5二甲氧基 4羥基苯甲酸。 NHNH HHH O O C O HO C H 3NHNH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3OO C H 3O C H 3O C H 3H O O CO C H 3O HO C H 3H O O C利舍平的構(gòu)效關(guān)系 16位、 18位的酯基、 17位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的 C、 D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將 11位或 17位的甲氧基除去仍保持活性。 利舍平進(jìn)行逆合成分析 利舍平的合成 NHNH3C OHH3C O2COO C H3OHHO C H3O C H 3O C H 3A BCDEC C 形 成酯 化NHNH3C OH3C O2COO C H3C H3OHHA BDEO內(nèi) 酰 胺 化 亞 胺 化H3C OH 3 C O 2 COO C H3C H3OHHEOOOOHHHH3C O2CD i e l s A l d e r 反 應(yīng)OOC O2C H3+OO+C O 2 C H 3D i e l s A l d e r 反 應(yīng)OOHHHH 3 C O 2 C 利 用 此 反 應(yīng) 生 成3 個(gè) 所 需 的 手 性 中 心A l ( i O P r ) 3I P r O HO HOHHHHHOOOHHHHHOB rH利 用 分 子 原 有 立 體 優(yōu) 構(gòu) 型 , 進(jìn) 行了 選 擇 性 的 還 原 得 到 2 個(gè) 手 性 碳溴 化 反 應(yīng) 選 擇 位 阻 小的 方 向 , 在 此 得 到 兩 個(gè)所 需 的 手 性 構(gòu) 性B r 2OOHHHHHOO C H 3HC H3O N aC H3O HOOHHHHHOO C H3HB rHH ON B SH2OOOHHHHHOO C H3HB rOA c O HZ nHHHO C H 3O HOH O2C以 鋅 粉 還 原 ，使 環(huán) 氧 環(huán) 開(kāi)環(huán) 并 且 消 除溴 化 氫 ， 打開(kāi) 內(nèi) 酯 環(huán) 并將 其 還 原 。C H OHHHO C H 3O A cOH O2CO C H31 . C H2N2 2 . A c2O3 . O s O4 4 . H C l O45 . C H2N2以 重 氮 甲 烷 將 其 羧 基 酯 化 , 用 乙 酸 酐使 分 子 中 的 羥 基 乙 酰 化 四 氧 化 鋨 選擇 性 將 烯 烴 氧 化 為 二 羥 基 物 , 在 以 高氯 酸 氧 化 , 得 醛 基 和 羧 基 兩 個(gè) 官 能 團(tuán) ,在 以 重 氮 甲 烷 將 羧 基 甲 酯 化 , 至 此 , E換 上 的 手 性 單 位 全 部 形 成H2S O4H2C r2O7NHH 3 C ONNHH 3 C ON H 2OHHO A cC O 2 C H 3O C H 3NHH 3 C ONHHO A cC O 2 C H 3O C H 3P O C l 3NHNO A cH3C O2CO C H3HHHH3C ON a B H 4NHNOC O C H3HHHH3C OONHNOC O C H3HHHH3C OOa . K O H , C H3O Hb . D C C , P y .NHNO HH3C O2CO C H3HHHH3C